oncotomskСибирский онкологический журналSiberian journal of oncology1814-48612312-3168Tomsk National Research Medical Сепtеr of the Russian Academy of Sciences10.21294/1814-4861-2018-17-6-49-56oncotomsk-902Research ArticleКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯCLINICAL STUDIESИсследование полиморфизмов генов UGT1A1 и DPYD у пациентов с колоректальным ракомStudy of polymorphisms of UGT1A1 and DPYD genes in chemotherapy for colorectal cancerТимошкинаН. Н.TimoshkinaN. N.

Тимошкина Наталья Николаевна - кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории молекулярной онкологии.

Ростов-на-Дону, 344037, ул. 14-я линия, 63

SPIN-код: 9483-4330, AuthorID (РИНЦ): 633651, ResearcherID (WOS): D-3876-2018

Natalya N. Timoshkina - PhD, Senior Researcher, Laboratory of Molecular Oncology.

63, 14 Liniya Street, 344037-Rostov-on-Don

timoshkinann@rnioi.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4230-8102БогомоловаО. А.BogomolovaO. A.

Богомолова Ольга Александровна - научный сотрудник лаборатории молекулярной онкологии.

Ростов-на-Дону, 344037, ул. 14-я линия, 63

SPIN-код: 9368-2546

Olga A. Bogomolova - Researcher, Laboratory of Molecular Oncology.

63, 14 Liniya Street, 344037-Rostov-on-Don

olia_bogomolova20@mail.ruЖужеленкоИ. А.ZhuzhelenkoI. A.

Жужеленко Ирина Александровна - кандидат медицинских наук, врач отделения противоопухолевой лекарственной терапии № 2.

Ростов-на-Дону, 344037, ул. 14-я линия, 63

SPIN-код: 2175-4570, AuthorID (РИНЦ): 974753

Irina A. Zhuzhelenko - MD, PhD, Physician, Tumor Drug Therapy Department No 2.

63, 14 Liniya Street, 344037-Rostov-on-Don

fortumio@rambler.ruКабановС. Н.KabanovS. N.

Кабанов Сергей Николаевич - кандидат медицинских наук, врач отделения противоопухолевой лекарственной терапии № 2.

Ростов-на-Дону, 344037, ул. 14-я линия, 63

SPIN-код: 6369-0824, AuthorID (РИНЦ): 794858

Sergei N. Kabanov - MD, PhD, Physician, Tumor Drug Therapy Department No 2.

63, 14 Liniya Street, 344037-Rostov-on-Don

mtroitus@mail.ruКалабановаЕ. А.KalabanovaE. A.

Калабанова Елена Александровна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отдела лекарственного лечения опухолей.

Ростов-на-Дону, 344037, ул. 14-я линия, 63

SPIN-код: 9090-3007, AuthorID (РИНЦ): 734992

Elena A. Kalabanova - MD, PhD, Senior Researcher, Tumor Drug Therapy Department No 2.

63, 14 Liniya Street, 344037-Rostov-on-Don

alenakalabanova@mail.ruМиташокИ. С.MitashokI. S.

Миташок Ирина Степановна, заведующая отделением противоопухолевой лекарственной терапии № 2.

Ростов-на-Дону, 344037, ул. 14-я линия, 63

SPIN-код: 6338-4453

Irina S. Mitashok - Head of Tumor Drug Therapy Department №2.

63, 14 Liniya Street, 344037-Rostov-on-Don

imitashok@mail.ruСветицкаяЯ. В.SvetitskayaYa. V.

Светицкая Яна Владимировна, кандидат медицинских наук, научный сотрудник отдела лекарственного лечения опухолей.

Ростов-на-Дону, 344037, ул. 14-я линия, 63

SPIN-код: 6821-0327, AuthorID (РИНЦ): 571593

Yana V. Svetitskaya - MD, PhD, Researcher.

63, 14 Liniya Street, 344037-Rostov-on-Don

tenero_passione@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1114-8732ВодолажскийД. И.VodolazhskiiD. I.

Водолажский Дмитрий Игоревич - кандидат биологических наук, руководитель лаборатории молекулярной онкологии.

Ростов-на-Дону, 344037, ул. 14-я линия, 63

SPIN-код: 6660-5361, Author ID (Scopus): 6506507156

Dmitrij I. Vodolazhskij - PhD, Head of Laboratory of Molecular Oncology.

63, 14 Liniya Street, 344037-Rostov-on-Don

Author ID (Scopus): 6506507156

dvodolazhsky@gmail.comФедеральное государственное бюджетное учреждение «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияRostov Research Institute of OncologyRussian Federation2018311220181764956Copyright © Тимошкина Н.Н., Богомолова О.А., Жужеленко И.А., Кабанов С.Н., Калабанова Е.А., Миташок И.С., Светицкая Я.В., Водолажский Д.И., 20192019Тимошкина Н.Н., Богомолова О.А., Жужеленко И.А., Кабанов С.Н., Калабанова Е.А., Миташок И.С., Светицкая Я.В., Водолажский Д.И.Timoshkina N.N., Bogomolova O.A., Zhuzhelenko I.A., Kabanov S.N., Kalabanova E.A., Mitashok I.S., Svetitskaya Y.V., Vodolazhskii D.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.siboncoj.ru/jour/article/view/902Введение

Введение. Персонализированный подход предполагает индивидуальный выбор лекарственных средств и их доз для каждого конкретного пациента, обеспечивая максимально эффективную и безопасную фармакотерапию.

Цель исследования - анализ частот полиморфизмов UGT1A1 и DPYD генов и сопоставление данных генотипирования с иринотекан- и 5-фторурацил-индуцированной токсичностью.

Материал и методы

Материал и методы: использовали венозную кровь 94 пациентов европеоидного типа (46 мужчин и 48 женщин, медиана возраста - 61 год). Методом пиросеквенирования идентифицировали аллели *6 и *28 UGT1A1, методом ПЦР-РВ - аллель *2А DPYD.

Результаты

Результаты. Генотипирование 94 пациентов с онкопатологией толстой кишки не выявило мутации *2А в гене DPYD. Частота встречаемости аллелей *6 и *28 гена UGT1A1 составила 0,346 и 0,016 соответственно. У 24 % пациентов, схемы химиотерапии которых включали 5-фторурацил, были зафиксированы токсические эффекты со стороны кроветворной системы и желудочно-кишечного тракта. Развитие гематологических и негематологических токсических реакций было отмечено соответственно у 48 % и 50 % пациентов, получавших лечение иринотеканом. Билирубинемия ассоциировалась с генотипом *28/*28 UGT1A1. При этом наличие генотипа высокого риска (*28/*1, *28/*28 гена UGT1A1) достоверно коррелировало с развитием токсических эффектов химиотерапии (p=0,040).

Заключение

Заключение. Отсутствие носителей аллеля *2А DPYD в выборке со значительной долей выраженных нежелательных токсических реакций на 5-фторурацил пациентов Юга России обусловливает необходимость включения новых полиморфизмов гена DPYD в фармакогенетическое тестирование. Введение генотипирования полиморфизмов UGT1A1 в комплекс предварительного обследования целесообразно при планировании лечения иринотеканом.

Background

Background. The personalized approach implies an individual choice of medicines and their doses for the patient, providing the most effective and safe pharmacotherapy. Objective: analysis of the frequencies of UGT1A1 and DPYD polymorphisms and comparison of genotyping data with irinotecan and 5-fluorouracil-induced toxicity, respectively.

Materials and Methods

Materials and Methods. Venous blood of 94 Caucasian patients (46 men and 48 women, median age 61 years). The *6 and *28 UGT1A1 alleles were identified by pyrosequencing, and the *2А DPYD allele was identified by Real-time PCR.

Results

Results. The genotyping of 94 patients with colon cancer did not reveal the *2A SNP in the DPYD gene. The frequency rate of the *6 and *28 alleles of the UGT1A1 gene was 0.346 and 0.016, respectively. 24 % of patients receiving chemotherapy with 5-fluorouracil developed side effects associated with the circulatory system and the gastrointestinal tract. Hematological and nonhematological toxic reactions were noted in 48 % and 50 % of patients receiving irinotecan. Severe bilirubinemia was associated with the *28/*28 UGT1A1 genotype. The presence of a high-risk genotype (*28/*1, *28/*28 UGT1A1) correlated with the development of side effects (p=0.040).

Conclusion

Conclusion. The absence of carriers of the *2А DPYD allele in the sample with a significant proportion of pronounced adverse toxic reactions to 5-fluorouracil causes the need for the inclusion of new polymorphisms of the DPYD gene in pharmacogenetic testing. The inclusion of genotyping of UGT1A1 polymorphisms into a complex of preliminary examination is advisable when planning treatment with irinotecan.

колоректальный ракиринотекан5-фторурацилтоксичностьтолстая кишка UGT1A1DPYDэтническая принадлежностьхимиотерапиягенотипcolorectal canceririnotecan5-fluorouraciltoxicityUGT1A1DPYDethnicitychemotherapygenotypeReferencesCaudle K.E., Klein T.E., MullerDJ., Hoffman J.M., Whirl-CarrilloM., Gong L., McDonagh E.M., Sangkuhl K., Thorn C.F., Schwab M., Agun-dezJA.G.,FreimuthR.R.,Huser V,LeeM.T.M.,IwuchukwuO.F., CrewsL.R., Scott S.A., Wadelius M., Swen J.J., Tyndale R.F., Stein C.M., Roden D., Relling M.V, Williams M.S., Johnson S.G. Incorporation of Pharmacog-enomics into Routine Clinical Practice: the Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline Development Process. Current Drug Metabolism. 2014; 15 (2): 209-217. doi: 10.2174/1389200215666140130124910.Caudle K.E., Klein T.E., MullerDJ., Hoffman J.M., Whirl-CarrilloM., Gong L., McDonagh E.M., Sangkuhl K., Thorn C.F., Schwab M., Agun-dezJA.G.,FreimuthR.R.,Huser V,LeeM.T.M.,IwuchukwuO.F., CrewsL.R., Scott S.A., Wadelius M., Swen J.J., Tyndale R.F., Stein C.M., Roden D., Relling M.V, Williams M.S., Johnson S.G. Incorporation of Pharmacog-enomics into Routine Clinical Practice: the Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline Development Process. Current Drug Metabolism. 2014; 15 (2): 209-217. doi: 10.2174/1389200215666140130124910.Swen J.J., Nijenhuis M., de Boer A., Grandia L., Maitland-van der Zee A.H., Mulder H., Rongen G.A., van Schaik R.H., Schalekamp T., Touw D.J., van der Weide J., Wilffert B., Deneer VH., Guchelaar HJ. Pharmacogenetics: from bench to byte an update of guidelines. Clin Pharmacol Ther. 2011 May; 89 (5): 662-73. doi: 10.1038/clpt.2011.34.Swen J.J., Nijenhuis M., de Boer A., Grandia L., Maitland-van der Zee A.H., Mulder H., Rongen G.A., van Schaik R.H., Schalekamp T., Touw D.J., van der Weide J., Wilffert B., Deneer VH., Guchelaar HJ. Pharmacogenetics: from bench to byte an update of guidelines. Clin Pharmacol Ther. 2011 May; 89 (5): 662-73. doi: 10.1038/clpt.2011.34.WilsonP.M., DanenbergP. V, JohnstonPG., LenzHJ., LadnerR.D. Standing the test of time: targeting thymidylate biosynthesis in cancer therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2014 May; 11 (5): 282-98. doi: 10.1038/nrclinonc.2014.51.WilsonP.M., DanenbergP. V, JohnstonPG., LenzHJ., LadnerR.D. Standing the test of time: targeting thymidylate biosynthesis in cancer therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2014 May; 11 (5): 282-98. doi: 10.1038/nrclinonc.2014.51.Xu Q., Ding Y.Y., Song LX., Xu J.F. Correlation of UGT1A1 and ERCC1 gene polymorphisms with the outcome of combined irinotecan plus cisplatin treatment in recurrent ovarian cancer. Genetics and molecular research. 29 Jun 2015, 14 (2): 7241-7. doi: 10.4238/2015.June.29.17.Xu Q., Ding Y.Y., Song LX., Xu J.F. Correlation of UGT1A1 and ERCC1 gene polymorphisms with the outcome of combined irinotecan plus cisplatin treatment in recurrent ovarian cancer. Genetics and molecular research. 29 Jun 2015, 14 (2): 7241-7. doi: 10.4238/2015.June.29.17.Переводчикова Н.И., Горбунова Н.А. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. М., 2015. 688. [Perevod-chikova N.I., Gorbunova N.A. Guidelines for the chemotherapy of tumor diseases. Moscow, 2015. 688. (in Russian)].Переводчикова Н.И., Горбунова Н.А. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. М., 2015. 688. [Perevod-chikova N.I., Gorbunova N.A. Guidelines for the chemotherapy of tumor diseases. Moscow, 2015. 688. (in Russian)].Fukuda M., Suetsugu T., Shimada M., Kitazaki T., Hashiguchi K., Kishimoto J., Harada T., Seto T., EbiN., TakayamaK., SugioK., SembaH., Nakanishi Y., Ichinose Y. Prospective study of the UGT1A1*27gene polymorphism during irinotecan therapy in patients with lung cancer: Results of Lung Oncology Group in Kyusyu (LOGIK1004B). Thorac Cancer. 2016 Jul; 7 (4): 467-72. doi: 10.1111/1759-7714.12360.Fukuda M., Suetsugu T., Shimada M., Kitazaki T., Hashiguchi K., Kishimoto J., Harada T., Seto T., EbiN., TakayamaK., SugioK., SembaH., Nakanishi Y., Ichinose Y. Prospective study of the UGT1A1*27gene polymorphism during irinotecan therapy in patients with lung cancer: Results of Lung Oncology Group in Kyusyu (LOGIK1004B). Thorac Cancer. 2016 Jul; 7 (4): 467-72. doi: 10.1111/1759-7714.12360.Offer SM., Fossum C.C., WegnerN.J., StuflesserAJ., ButterfieldG.L., Diasio R.B. Comparative functional analysis of DPYD variants of potential clinical relevance to dihydropyrimidine dehydrogenase activity. Cancer Res. 2014 May 1; 74 (9): 2545-54. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-13-2482.Offer SM., Fossum C.C., WegnerN.J., StuflesserAJ., ButterfieldG.L., Diasio R.B. Comparative functional analysis of DPYD variants of potential clinical relevance to dihydropyrimidine dehydrogenase activity. Cancer Res. 2014 May 1; 74 (9): 2545-54. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-13-2482.Terrazzino S., Cargnin S., Del Re M., Danesi R., Canonico P.L., GenazzaniA.A. DPYD IVS14+1G>A and 2846A>T genotyping for the prediction of severe fluoropyrimidine-related toxicity: a meta-analysis. Phar-macogenomics. 2013 Aug; 14 (11): 1255-72. doi: 10.2217/pgs.13.116.Terrazzino S., Cargnin S., Del Re M., Danesi R., Canonico P.L., GenazzaniA.A. DPYD IVS14+1G>A and 2846A>T genotyping for the prediction of severe fluoropyrimidine-related toxicity: a meta-analysis. Phar-macogenomics. 2013 Aug; 14 (11): 1255-72. doi: 10.2217/pgs.13.116.Ha V.H., Jupp J., Tsang R.Y. Oncology Drug Dosing in Gilbert Syndrome Associated with UGT1A1: A Summary of the Literature. Pharmacotherapy. 2017 Aug; 37 (8): 956-72. doi: 10.1002/phar.1946.Ha V.H., Jupp J., Tsang R.Y. Oncology Drug Dosing in Gilbert Syndrome Associated with UGT1A1: A Summary of the Literature. Pharmacotherapy. 2017 Aug; 37 (8): 956-72. doi: 10.1002/phar.1946.Maeda H., Hazam a S., Abdiev S., Okamoto K., Oba K., Sakamoto J., Takahashi K., OkaM., Nakamura D., Tsunedomi R., Okayama N., Mishi-ma H., Kobayashi M. Differencesin UGT1A1, UGT1A7, and UGT1A9 Polymorphisms between Uzbek and Japanese Populations. Mol Diagn Ther. 2014 Jun; 18 (3): 333^2. doi: 10.1007/s40291-014-0083-6.Maeda H., Hazam a S., Abdiev S., Okamoto K., Oba K., Sakamoto J., Takahashi K., OkaM., Nakamura D., Tsunedomi R., Okayama N., Mishi-ma H., Kobayashi M. Differencesin UGT1A1, UGT1A7, and UGT1A9 Polymorphisms between Uzbek and Japanese Populations. Mol Diagn Ther. 2014 Jun; 18 (3): 333^2. doi: 10.1007/s40291-014-0083-6.KweekelD.M., Gelderblom H., Van der Straaten T., Antonini N.F., Punt C.J., Guchelaar H.J.; Dutch Colorectal Cancer Group study. UGT1A1*28 genotype and irinotecan dosage in patients with metastatic colorectal cancer: a Dutch Colorectal Cancer Group study. Br J Cancer. 2008 Jul 22; 99 (2): 275-82. doi: 10.1038/sj.bjc.6604461.KweekelD.M., Gelderblom H., Van der Straaten T., Antonini N.F., Punt C.J., Guchelaar H.J.; Dutch Colorectal Cancer Group study. UGT1A1*28 genotype and irinotecan dosage in patients with metastatic colorectal cancer: a Dutch Colorectal Cancer Group study. Br J Cancer. 2008 Jul 22; 99 (2): 275-82. doi: 10.1038/sj.bjc.6604461.Caudle K.E., Thorn C.F., Klein T.E., Swen J.J., McLeod H.L., Diasio R.B., Schwab M. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for dihydropyrimidine dehydrogenase genotype and fluoropyrimidine dosing. Clin Pharmacol Ther. 2013 Dec; 94 (6): 640-5. doi: 10.1038/clpt.2013.172.Caudle K.E., Thorn C.F., Klein T.E., Swen J.J., McLeod H.L., Diasio R.B., Schwab M. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for dihydropyrimidine dehydrogenase genotype and fluoropyrimidine dosing. Clin Pharmacol Ther. 2013 Dec; 94 (6): 640-5. doi: 10.1038/clpt.2013.172.SaifM.W., Ezzeldin H., Vance K., Sellers S., Sellers S., Diasio R.B. DPYD*2A mutation: the most common mutation associated with DPD deficiency. Cancer Chemother Pharmacol. 2007 Sep; 60 (4): 503-7. doi: 10.1007/s00280-006-0392-5.SaifM.W., Ezzeldin H., Vance K., Sellers S., Sellers S., Diasio R.B. DPYD*2A mutation: the most common mutation associated with DPD deficiency. Cancer Chemother Pharmacol. 2007 Sep; 60 (4): 503-7. doi: 10.1007/s00280-006-0392-5.Yen-Revollo J.L., Van Booven D.J., Peters E.J., Hoskins JM., Engen R.M., Kannall H.D., Ofori-Adjei D., McLeodH.L., Marsh S. Influence of ethnicity on pharmacogenetic variation in the Ghanaian population. Pharmacogenomics J. 2009 Dec; 9 (6): 373-9. doi: 10.1038/tpj.2009.28.Yen-Revollo J.L., Van Booven D.J., Peters E.J., Hoskins JM., Engen R.M., Kannall H.D., Ofori-Adjei D., McLeodH.L., Marsh S. Influence of ethnicity on pharmacogenetic variation in the Ghanaian population. Pharmacogenomics J. 2009 Dec; 9 (6): 373-9. doi: 10.1038/tpj.2009.28.Etienne-Grimaldi M.C., Boyer J.C., Beroud C., Mbatchi L., van Kuilenburg A., Bobin-Dubigeon C., Thomas F., Chatelut E., Merlin J.L., Pinguet F., Ferrand C.,Meijer J., EvrardA., Llorca L., Romieu G., Follana P, Bachelot T., Chaigneau L., PivotX., Dieras V, LargillierR., MousseauM., Goncalves A., Roche H., Bonneterre J., Servent V, Dohollou N., Chateau Y, Chamorey E., Desvignes J.P., SalgadoD., Ferrero J.M., Milano G. New advances in DPYD genotype and risk of severe toxicity under capecitabine. PLoS One. 2017 May 8; 12 (5): e0175998. doi: 10.1371/journal.pone.0175998.Etienne-Grimaldi M.C., Boyer J.C., Beroud C., Mbatchi L., van Kuilenburg A., Bobin-Dubigeon C., Thomas F., Chatelut E., Merlin J.L., Pinguet F., Ferrand C.,Meijer J., EvrardA., Llorca L., Romieu G., Follana P, Bachelot T., Chaigneau L., PivotX., Dieras V, LargillierR., MousseauM., Goncalves A., Roche H., Bonneterre J., Servent V, Dohollou N., Chateau Y, Chamorey E., Desvignes J.P., SalgadoD., Ferrero J.M., Milano G. New advances in DPYD genotype and risk of severe toxicity under capecitabine. PLoS One. 2017 May 8; 12 (5): e0175998. doi: 10.1371/journal.pone.0175998.ObradovicM., Mrhar A., Kos M. Cost-effectiveness of UGT1A1 genotyping in second-line, high-dose, once every 3 weeks irinotecan monotherapy treatment of colorectal cancer. Pharmacogenomics. 2008 May; 9 (5): 539-49. doi: 10.2217/14622416.9.5.539.ObradovicM., Mrhar A., Kos M. Cost-effectiveness of UGT1A1 genotyping in second-line, high-dose, once every 3 weeks irinotecan monotherapy treatment of colorectal cancer. Pharmacogenomics. 2008 May; 9 (5): 539-49. doi: 10.2217/14622416.9.5.539.Chen Y.J., Hu F., Li C.Y, Fang J.M., Chu L., Zhang X., Chu L., Zhang X., Xu Q. The association of UGT1A1*6 and UGT1A1*28 with irinotecan-induced neutropenia in Asians: a meta-analysis. Biomarkers. 2014 Feb; 19 (1): 56-62. doi: 10.3109/1354750X.2013.867534.Chen Y.J., Hu F., Li C.Y, Fang J.M., Chu L., Zhang X., Chu L., Zhang X., Xu Q. The association of UGT1A1*6 and UGT1A1*28 with irinotecan-induced neutropenia in Asians: a meta-analysis. Biomarkers. 2014 Feb; 19 (1): 56-62. doi: 10.3109/1354750X.2013.867534.Liu X.H., Lu J., Duan W., Dai Z.M., WangM., Lin S., Yang P.T., Tian T., Liu K., Zhu Y Y, Zheng Y., Sheng Q.W., Dai Z.J. Predictive Value of UGT1A1*28 Polymorphism In Irinotecan-based Chemotherapy. J Cancer. 2017 Feb 25; 8 (4): 691-703. doi: 10.7150/jca.17210.Liu X.H., Lu J., Duan W., Dai Z.M., WangM., Lin S., Yang P.T., Tian T., Liu K., Zhu Y Y, Zheng Y., Sheng Q.W., Dai Z.J. Predictive Value of UGT1A1*28 Polymorphism In Irinotecan-based Chemotherapy. J Cancer. 2017 Feb 25; 8 (4): 691-703. doi: 10.7150/jca.17210.Liu X., Cheng D., Kuang Q., Liu G., Xu W. Association of UGT1A1*28 polymorphisms with irinotecan-induced toxicities in colorectal cancer: a meta-analysis in Caucasians. Pharmacogenomics J. 2014 Apr; 14 (2): 120-9. doi: 10.1038/tpj.2013.10.Liu X., Cheng D., Kuang Q., Liu G., Xu W. Association of UGT1A1*28 polymorphisms with irinotecan-induced toxicities in colorectal cancer: a meta-analysis in Caucasians. Pharmacogenomics J. 2014 Apr; 14 (2): 120-9. doi: 10.1038/tpj.2013.10.Ferraldeschi R., MinchellLJ., Roberts S.A., Tobi S., HadfieldK.D., Blackhall F.H., Hadfield K.D., Blackhall F.H., Mullamitha S., Wilson G., Valle J., Saunders M., Newman WG. UGT1A1*28 genotype predicts gastrointestinal toxicity in patients treated with intermediate-dose irinotecan. Pharmacogenomics. 2009 May; 10 (5): 733-9. doi: 10.2217/pgs.09.20.Ferraldeschi R., MinchellLJ., Roberts S.A., Tobi S., HadfieldK.D., Blackhall F.H., Hadfield K.D., Blackhall F.H., Mullamitha S., Wilson G., Valle J., Saunders M., Newman WG. UGT1A1*28 genotype predicts gastrointestinal toxicity in patients treated with intermediate-dose irinotecan. Pharmacogenomics. 2009 May; 10 (5): 733-9. doi: 10.2217/pgs.09.20.HirataK., NagataN., Kato T., Okuyama Y., AndohH., TakahashiK., Andoh H., Takahashi K., Oba K., Sakamoto J., Hazama S., Mishima H. Prospective phase II trial of second-line FOLFIRI in patients with advanced colorectal cancer including analysis of UGT1A1 polymorphisms: FLIGHT 2 study. Anticancer Res. 2014 Jan; 34 (1): 195-201.HirataK., NagataN., Kato T., Okuyama Y., AndohH., TakahashiK., Andoh H., Takahashi K., Oba K., Sakamoto J., Hazama S., Mishima H. Prospective phase II trial of second-line FOLFIRI in patients with advanced colorectal cancer including analysis of UGT1A1 polymorphisms: FLIGHT 2 study. Anticancer Res. 2014 Jan; 34 (1): 195-201.Кит О.И., Владимирова Л.Ю., Водолажский Д.И., Абрамова Н.А., Двадненко К.В. Роль оценки полиморфизма гена UGT1A1 в прогнозировании иринотекан-индуцированной токсичности при проведении химиотерапии колоректального рака. Вопросы онкологии. 2015; 61 (2): 266-б9.Kit O.I., Vladimirova L.Yu., Vodolazhsky D.I., Abramova N.A., Dvadnenko K.V. The role of assessment UGT1A1 gene polymorphism in the prediction of irinotecan-induced toxicity during chemotherapy for colorectal cancer. Problems in Oncology. 2015; 61 (2): 266-69. (in Russian).Водолажский Д.И., Двадненко К.В., Тимошкина Н.Н., Абрамова Н.А., Максимов А.Ю., Владимирова Л.Ю. Полиморфизм гена UGT1A1 у пациентов с колоректальным раком, живущих на Юге России: результаты пилотного исследования. Молекулярная медицина. 2017; 15 (1): 61-4.Vodolazhsky D.I., Dvadnenko K.V., Timoshkina N.N., Abramova N.A., Maksimov A.Yu., Vladimirova L.Yu. Polymorphism of UGT1A1 gene in patients with colorectal cancer of the south of Russia: results of pilot research. Molecular medicine. 2017; 15 (1): 61-4. (in Russain).

The authors declare that there are no conflicts of interest present.