oncotomskСибирский онкологический журналSiberian journal of oncology1814-48612312-3168Tomsk National Research Medical Сепtеr of the Russian Academy of Sciences10.21294/1814-4861-2019-18-1-50-55oncotomsk-959Research ArticleЛАБОРАТОРНЫЕ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯLABORATORY AND EXPERIMENTAL STUDIESАктивация сигнального пути интерферона-альфа ресвератролом, генистеином и кверцетиномActivation of interferon-α signaling by resveratrol, genistein and quercetinВласоваО. А.VlasovaO. A.

Власова Ольга Александровна, младший научный сотрудник отдела химического канцерогенеза.

г. Москва, 115478, Каширское шоссе, 24

Olga A. Vlasova, Junior Researcher, Department of Chemical Carcinogenesis

24, Kashirskoe shosse, 115478-Moscow

olya_vlasov@mail.ruБоруноваА. А.BorunovaA. A.

Борунова Анна Анатольевна, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории иммунологии опухолеи

г. Москва, 115478, Каширское шоссе, 24

Anna A. Borunova, PhD, Senior Researcher, Laboratory of Tumor Immunology

24, Kashirskoe shosse, 115478-Moscow

borunova_a@yandex.ruСафинаА.SafinaA.

Сафина Альфия, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории биологии клеточного стресса онкологического центра Розвел Парк

США, Баффало, 14263, ул. Элм Картон

Alfiya Safina, PhD, Research Fellow, Laboratory of Cell Stress Biology

Elm Carlton Street, 14263-Buffalo, NY, USA.

alfiya.safina@roswellpark.orgСметанинаИ. В.SmetaninaI. V.

Сметанина Инна Васильевна, лаборант‐исследователь отдела химического канцерогенеза

г. Москва, 115478, Каширское шоссе, 24

Inna V. Smetanina, Laboratory Assistant, Department of Chemical Carcinogenesis

24, Kashirskoe shosse, 115478-Moscow

innasmet@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1967-9637ЛесоваяЕ. А.LesovayaE. A.

Лесовая Екатерина Андреевна, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник отдела химического канцерогенеза

SPIN‐код: 7593‐2167. Researcher ID (WOS): J‐7790‐2015. Author ID (Scopus): 583044.

г. Москва, 115478, Каширское шоссе, 24;г. Рязань, 390026, ул. Высоковольтная, 9.

Ekaterina A. Lesovaya, PhD, Senior Researcher, Department of Chemical Carcinogenesis

24, Kashirskoe shosse, 115478-Moscow;9, Vysokovol’tnaya Street, 390026-Ryazan

lesovenok@yandex.ruБелицкийГ. А.BelitskyG. A.

Белицкий Геннадий Альтерович, доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник отдела химического канцерогенеза

SPIN‐код: 4037‐0033. Researcher ID (WOS): L‐3062‐2015. Author ID (Scopus): 107231.

г. Москва, 115478, Каширское шоссе, 24

Gennady A. Belitsky, MD, PhD, DSc, Professor, Leading researcher, Department of Chemical Carcinogenesis

24, Kashirskoe shosse, 115478-Moscow

belitsga@mail.ruЗаботинаТ. Н.ZabotinaT. N.

Заботина Татьяна Николаевна, доктор биологических наук, заведующая централизованным клинико‐лабораторным отделом

г. Москва, 115478, Каширское шоссе, 24

Tatiana N. Zabotina, PhD, DSc, Head of Clinical‐laboratory Department

24, Kashirskoe shosse, 115478-Moscow

tatzabotina@yandex.ruГуроваК.GurovaK.

Гурова Катерина, кандидат медицинских наук, заведующая лабораторией биологии клеточного стресса онкологического центра Розвел Парк.

США, Баффало, 14263, ул. Элм Картон

Katerina Gurova, PhD, Head of the Laboratory of Cell Stress Biology

Elm Carlton Street, 14263-Buffalo, NY, USA.

katerina.gurova@roswellpark.orghttps://orcid.org/0000-0002-8599-6833КирсановК. И.KirsanovK. I.

Кирсанов Кирилл Игоревич, кандидат биологических наук, заведующий лабораторией канцерогенных веществ отдела химического канцерогенеза

SPIN‐ код: 7329‐7263. Researcher ID (WOS): L‐3062‐2015. Author ID (Scopus): 184421.

г. Москва, 115478, Каширское шоссе, 24;г. Москва, 117198, ул. Миклухо-Маклая, 6

Kirill I. Kirsanov, PhD, Head of Laboratory of Chemical Carcinogens

24, Kashirskoe shosse, 115478-Moscow;6, Miklukho-Maklaya Street, 117198-Moscow

kkirsanov85@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9710-8178ЯкубовскаяМ. Г.YakubovskayaM. G.

Якубовская Марианна Геннадиевна, доктор медицинских наук, заведующая отделом химического канцерогенеза

SPIN‐код: 6858‐3880. Researcher ID (WOS): R‐6984‐2016. Author ID (Scopus): 583045.

г. Москва, 115478, Каширское шоссе, 24

Marianna G. Yakubovskaya, MD, PhD, DSc, Head of Department of Chemical Carcinogenesis

24, Kashirskoe shosse, 115478-Moscow

mgyakubovskaya@mail.ruФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава РоссииРоссияN.N. Blokhin National Medical Research Center of OncologyRussian FederationОнкологический центр Розвел ПаркСоединённые Штаты АмерикиRoswell Park Cancer CenterUnited StatesФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; ФГБОУ ВО «Рязанский государственный медицинский университет» Минздрава РоссииРоссияN.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology; I.P. Pavlov Ryazan State Medical UniversityRussian FederationФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»РоссияN.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology; RUDN UniversityRussian Federation2019270220191815055Copyright © Власова О.А., Борунова А.А., Сафина А., Сметанина И.В., Лесовая Е.А., Белицкий Г.А., Заботина Т.Н., Гурова К., Кирсанов К.И., Якубовская М.Г., 20192019Власова О.А., Борунова А.А., Сафина А., Сметанина И.В., Лесовая Е.А., Белицкий Г.А., Заботина Т.Н., Гурова К., Кирсанов К.И., Якубовская М.Г.Vlasova O.A., Borunova A.A., Safina A., Smetanina I.V., Lesovaya E.A., Belitsky G.A., Zabotina T.N., Gurova K., Kirsanov K.I., Yakubovskaya M.G.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.siboncoj.ru/jour/article/view/959

Ресвератрол, кверцетин и генистеин, относящиеся к полифенолам вторичных метаболитов растений, обладают антиканцерогенным и противовирусным эффектами, реализуемыми в результате их плейотропного действия на различные макромолекулы клетки. Эти соединения могут взаимодействовать с ДНК, не образуя ковалентные связи. При этом может происходить изменение пространственных, физико-химических и структурных характеристик ДНК, что может приводить к нарушению функционирования белков метаболизма ДНК и вызывать дестабилизацию хроматина. Такие эффекты были описаны для нового противоопухолевого препарата Кураксина CBL0137, причем индуцированная данным соединением дестабилизация хроматина приводила к активации сигнального пути интерферона-α. Используя клеточную линию HeLa с трансгенным флуоресцентным белком mCherry, содержащим в промоторной области консенсусный сайт связывания интерферона-α (ISRE), мы продемонстрировали дозозависимый стимулирующий эффект ресвератрола, кверцетина и генистеина на активность сигнального пути интерферона-α. Использование прижизненной флуоресцентной микроскопии на клеточной линии HT1080 c трансгенным флуоресцентно-меченным гистоном H1.5 позволило продемонстрировать, что данные полифенолы вызывают перераспределение данного линкерного гистона в ядрах клеток. Полученные нами данные свидетельствуют о возможности существования ДНК-зависимого механизма реализации противоопухолевого действия растительных полифенолов и необходимости дальнейшего изучения влияния полифенолов на структуру хроматина и связанного с этим изменения функционирования генома, в частности регуляции сигнального пути интерферона-α.

Resveratrol, genistein and quercetin from the group of polyphenols from secondary plant metabolites reveal cancer preventive and antivirus effects realized via their pleiotropic influence on the different macromolecules in cells. These compounds can interact with DNA without the formation of covalent bonds. This process is usually followed by changes in spatial, physical-chemical and structural DNA characteristics that can result in disfunction of DNA metabolism enzymes and chromatin destabilization. Similar effects were described for anticancer drug Curaxine CBL0137 in association with activation of interferon-α signaling. We demonstrated dose-dependent stimulating effects of resveratrol, genistein and quercetin on interferon-α signaling using HeLa cells expressed mCherry protein with interferon-stimulated response elements (ISRE) in promoter. Furthermore, it was shown by live-cell fluorescent microscopy in HT1080 cells with mCherry-labeled histone H1.5 that described polyphenols induced the redistribution of this linker histone in cell nuclei. The data obtained suggest an existence of DNA-dependent mechanism of anticancer effects of plant polyphenols and a need for further study of crosslinks between the polyphenols’ influence on chromatin structure and the changes in genome function, in particular, induction of interferon- interferon-α signaling.

растительные полифенолыресвератролгенистеинкверцетининтерферон-αгистон Н1макромолекулы клеткифлуоресцентная микроскопияферменты метаболизмаplant polyphenolsresveratrolgenisteinquercetininterferon-αhistone Н1macromoleculesfluorescence microscopymetabolism enzymesReferencesPezzuto J.M. Resveratrol: Twenty Years of Growth, Development and Controversy. Biomol Ther (Seoul). 2018 Oct 11. doi: 10.4062/ biomolther.2018.176.Pezzuto J.M. Resveratrol: Twenty Years of Growth, Development and Controversy. Biomol Ther (Seoul). 2018 Oct 11. doi: 10.4062/ biomolther.2018.176.Russo M., Russo G.L., Daglia M., Kasi P.D., Ravi S., Nabavi S.F., Nabavi S.M. Understanding genistein in cancer: The «good» and the «bad» effects: A review. Food Chem. 2016 Apr 1; 196: 589–600. doi: 10.1016/j. foodchem.2015.09.085.Russo M., Russo G.L., Daglia M., Kasi P.D., Ravi S., Nabavi S.F., Nabavi S.M. Understanding genistein in cancer: The «good» and the «bad» effects: A review. Food Chem. 2016 Apr 1; 196: 589–600. doi: 10.1016/j. foodchem.2015.09.085.Rauf A., Imran M., Khan I.A., Ur-Rehman M., Gilani S.A., Mehmood Z., Mubarak M.S. Anticancer potential of quercetin: A comprehensive review. Phytother Res. 2018 Nov; 32 (11): 2109–2130. doi: 10.1002/ ptr.6155.Rauf A., Imran M., Khan I.A., Ur-Rehman M., Gilani S.A., Mehmood Z., Mubarak M.S. Anticancer potential of quercetin: A comprehensive review. Phytother Res. 2018 Nov; 32 (11): 2109–2130. doi: 10.1002/ ptr.6155.Bishayee A. Cancer prevention and treatment with resveratrol: from rodent studies to clinical trials. Cancer Prev Res (Phila). 2009 May; 2 (5): 409–18. doi: 10.1158/1940‐6207.CAPR‐08‐0160.Bishayee A. Cancer prevention and treatment with resveratrol: from rodent studies to clinical trials. Cancer Prev Res (Phila). 2009 May; 2 (5): 409–18. doi: 10.1158/1940‐6207.CAPR‐08‐0160.Whitsett T.G.Jr., Lamartiniere C.A. Genistein and resvera‐ trol: mammary cancer chemoprevention and mechanisms of action in the rat. Expert Rev Anticancer Ther. 2006; 6 (12): 1699–706. doi: 10.1586/14737140.6.12.1699.Whitsett T.G.Jr., Lamartiniere C.A. Genistein and resvera‐ trol: mammary cancer chemoprevention and mechanisms of action in the rat. Expert Rev Anticancer Ther. 2006; 6 (12): 1699–706. doi: 10.1586/14737140.6.12.1699.Barnes S. Effect of genistein on in vitro and in vivo models of cancer. J Nutr. 1995 Mar; 125 (3 Suppl): 777S783S. doi: 10.1093/ jn/125.3_Suppl.777S.Barnes S. Effect of genistein on in vitro and in vivo models of cancer. J Nutr. 1995 Mar; 125 (3 Suppl): 777S783S. doi: 10.1093/ jn/125.3_Suppl.777S.Kiskova T., Ekmekcioglu C., Garajova M., Orendas P., Bojkova B., Bobrov N., Jager W., Kassayova M., Thalhammer T. A combination of resveratrol and melatonin exerts chemopreventive effects in N‐methyl‐N‐ nitrosourea‐induced rat mammary carcinogenesis. Eur J Cancer Prev. 2012 Mar; 21 (2): 163–70. doi: 10.1097/CEJ.0b013e32834c9c0f.Kiskova T., Ekmekcioglu C., Garajova M., Orendas P., Bojkova B., Bobrov N., Jager W., Kassayova M., Thalhammer T. A combination of resveratrol and melatonin exerts chemopreventive effects in N‐methyl‐N‐ nitrosourea‐induced rat mammary carcinogenesis. Eur J Cancer Prev. 2012 Mar; 21 (2): 163–70. doi: 10.1097/CEJ.0b013e32834c9c0f.Fantini M., Benvenuto M., Masuelli L., Frajese G.V., Tresoldi I., Modesti A., Bei R. In vitro and in vivo antitumoral effects of combina‐ tions of polyphenols, or polyphenols and anticancer drugs: perspectives on cancer treatment. Int J Mol Sci. 2015 Apr 24; 16 (5): 9236–82. doi: 10.3390/ijms16059236.Fantini M., Benvenuto M., Masuelli L., Frajese G.V., Tresoldi I., Modesti A., Bei R. In vitro and in vivo antitumoral effects of combina‐ tions of polyphenols, or polyphenols and anticancer drugs: perspectives on cancer treatment. Int J Mol Sci. 2015 Apr 24; 16 (5): 9236–82. doi: 10.3390/ijms16059236.Jantan I., Ahmad W., Bukhari S.N. Plant‐derived immunomodula‐ tors: an insight on their preclinical evaluation and clinical trials. Front Plant Sci. 2015 Aug 25; 6: 655. doi: 10.3389/fpls.2015.00655.Jantan I., Ahmad W., Bukhari S.N. Plant‐derived immunomodula‐ tors: an insight on their preclinical evaluation and clinical trials. Front Plant Sci. 2015 Aug 25; 6: 655. doi: 10.3389/fpls.2015.00655.Britton R.G., Kovoor C., Brown K. Direct molecular targets of res‐ veratrol: identifying key interactions to unlock complex mechanisms. Ann NY Acad Sci. 2015 Aug; 1348 (1): 124–33. doi: 10.1111/nyas.12796.Britton R.G., Kovoor C., Brown K. Direct molecular targets of res‐ veratrol: identifying key interactions to unlock complex mechanisms. Ann NY Acad Sci. 2015 Aug; 1348 (1): 124–33. doi: 10.1111/nyas.12796.Nagaraju G.P., Zafar S.F., El-Rayes B.F. Pleiotropic effects of genistein in metabolic, inflammatory, and malignant diseases. Nutr Rev. 2013 Aug; 71 (8): 562–72. doi: 10.1111/nure.12044.Nagaraju G.P., Zafar S.F., El-Rayes B.F. Pleiotropic effects of genistein in metabolic, inflammatory, and malignant diseases. Nutr Rev. 2013 Aug; 71 (8): 562–72. doi: 10.1111/nure.12044.Chirumbolo S. Quercetin in cancer prevention and therapy. Integr Can‐ cer Ther. 2013 Mar; 12 (2): 97–102. doi: 10.1177/1534735412448215.Chirumbolo S. Quercetin in cancer prevention and therapy. Integr Can‐ cer Ther. 2013 Mar; 12 (2): 97–102. doi: 10.1177/1534735412448215.Kanakis C.D., Tarantilis P.A., Polissiou M.G., Diamantoglou S., Tajmir-Riahi H.A. DNA interaction with naturally occurring antioxidant flavonoids quercetin, kaempferol, and delphinidin. J Biomol Struct Dyn. 2005; 22 (6): 719–24. doi: 10.1080/07391102.2005.10507038.Kanakis C.D., Tarantilis P.A., Polissiou M.G., Diamantoglou S., Tajmir-Riahi H.A. DNA interaction with naturally occurring antioxidant flavonoids quercetin, kaempferol, and delphinidin. J Biomol Struct Dyn. 2005; 22 (6): 719–24. doi: 10.1080/07391102.2005.10507038.Zhang S., Sun X., Jing Z., Qu F. Spectroscopic analysis on the resveratrol‐DNA binding interactions at physiological pH. Spectrochim Acta A Mol Biomol Spectrosc. 2011 Nov; 82 (1): 213–6. doi: 10.1016/j. saa.2011.07.037.Zhang S., Sun X., Jing Z., Qu F. Spectroscopic analysis on the resveratrol‐DNA binding interactions at physiological pH. Spectrochim Acta A Mol Biomol Spectrosc. 2011 Nov; 82 (1): 213–6. doi: 10.1016/j. saa.2011.07.037.Li H., Yu Y.Y., Hu X.,Cao S.W. Research on the interactions between genistein and its glucosides with DNA. Guang Pu Xue Yu Guang Pu Fen Xi. 2008 Aug; 28 (8): 1905–9.Li H., Yu Y.Y., Hu X.,Cao S.W. Research on the interactions between genistein and its glucosides with DNA. Guang Pu Xue Yu Guang Pu Fen Xi. 2008 Aug; 28 (8): 1905–9.Lipfert J., Klijnhout S., Dekker N.H. Torsional sensing of small‐ molecule binding using magnetic tweezers. Nucleic Acids Res. 2010 Nov; 38 (20): 7122–32. doi: 10.1093/nar/gkq598.Lipfert J., Klijnhout S., Dekker N.H. Torsional sensing of small‐ molecule binding using magnetic tweezers. Nucleic Acids Res. 2010 Nov; 38 (20): 7122–32. doi: 10.1093/nar/gkq598.Leonova K., Safina A., Nesher E., Sandlesh P., Pratt R., Burkhart C., Lipchick B., Gitlin I., Frangou C., Koman I., Wang J., Kirsanov K., Yakubovskaya M.G., Gudkov A.V., Gurova K. TRAIN (Transcription of Repeats Activates INterferon) in response to chromatin destabilization induced by small molecules in mammalian cells. Elife. 2018 Feb 5; 7. pii: e30842. doi: 10.7554/eLife.30842.Leonova K., Safina A., Nesher E., Sandlesh P., Pratt R., Burkhart C., Lipchick B., Gitlin I., Frangou C., Koman I., Wang J., Kirsanov K., Yakubovskaya M.G., Gudkov A.V., Gurova K. TRAIN (Transcription of Repeats Activates INterferon) in response to chromatin destabilization induced by small molecules in mammalian cells. Elife. 2018 Feb 5; 7. pii: e30842. doi: 10.7554/eLife.30842.Safina A., Cheney P., Pal M., Brodsky L., Ivanov A., Kirsanov K., Lesovaya E., Naberezhnov D., Nesher E., Koman I., Wang D., Wang J., Yakubovskaya M., Winkler D., Gurova K. FACT is a sensor of DNA tor‐ sional stress in eukaryotic cells. Nucleic Acids Res. 2017 Feb 28; 45 (4): 1925–45. doi: 10.1093/nar/gkw1366.Safina A., Cheney P., Pal M., Brodsky L., Ivanov A., Kirsanov K., Lesovaya E., Naberezhnov D., Nesher E., Koman I., Wang D., Wang J., Yakubovskaya M., Winkler D., Gurova K. FACT is a sensor of DNA tor‐ sional stress in eukaryotic cells. Nucleic Acids Res. 2017 Feb 28; 45 (4): 1925–45. doi: 10.1093/nar/gkw1366.Kirsanov K.I., Kotova E., Makhov P., Golovine K., Lesovaya E.A., Kolenko V.M., Yakubovskaya M.G., Tulin A.V. Minor grove binding ligands disrupt PARP‐1 activation pathways. Oncotarget. 2014; 5 (2): 428–37. doi: 10.18632/oncotarget.1742.Kirsanov K.I., Kotova E., Makhov P., Golovine K., Lesovaya E.A., Kolenko V.M., Yakubovskaya M.G., Tulin A.V. Minor grove binding ligands disrupt PARP‐1 activation pathways. Oncotarget. 2014; 5 (2): 428–37. doi: 10.18632/oncotarget.1742.Izquierdo-Bouldstridge A., Bustillos A., Bonet-Costa C., AribauMiralbes P., Garcia-Gomis D., Dabad M., Esteve-Codina A., PascualReguant L., Peiro S., Esteller M., Murtha M., Millan-Arino L., Jordan A. Histone H1 depletion triggers an interferon response in cancer cells via activation of heterochromatic repeats. Nucleic Acids Res. 2017; 45 (20): 11622–42. doi: 10.1093/nar/gkx746.Izquierdo-Bouldstridge A., Bustillos A., Bonet-Costa C., AribauMiralbes P., Garcia-Gomis D., Dabad M., Esteve-Codina A., PascualReguant L., Peiro S., Esteller M., Murtha M., Millan-Arino L., Jordan A. Histone H1 depletion triggers an interferon response in cancer cells via activation of heterochromatic repeats. Nucleic Acids Res. 2017; 45 (20): 11622–42. doi: 10.1093/nar/gkx746.Yang Z., Meng Q., Zhao Y., Han R., Huang S., Li M., Wu X., Cai W., Wang H. Resveratrol Promoted Interferon‐alpha‐Induced Growth Inhibi‐ tion and Apoptosis of SMMC7721 Cells by Activating the SIRT/STAT1. J Interferon Cytokine Res. 2018 Jun; 38 (6): 261–271. doi: 10.1089/ jir.2017.0130.Yang Z., Meng Q., Zhao Y., Han R., Huang S., Li M., Wu X., Cai W., Wang H. Resveratrol Promoted Interferon‐alpha‐Induced Growth Inhibi‐ tion and Apoptosis of SMMC7721 Cells by Activating the SIRT/STAT1. J Interferon Cytokine Res. 2018 Jun; 38 (6): 261–271. doi: 10.1089/ jir.2017.0130.Igbe I., Shen X.F., Jiao W., Qiang Z., Deng T., Li S., Liu W.L., Liu H.W., Zhang G.L., Wang F. Dietary quercetin potentiates the anti‐ proliferative effect of interferon‐alpha in hepatocellular carcinoma cells through activation of JAK/STAT pathway signaling by inhibition of SHP2 phosphatase. Oncotarget. 2017 Nov 20; 8 (69): 113734–748. doi: 10.18632/ oncotarget.22556.Igbe I., Shen X.F., Jiao W., Qiang Z., Deng T., Li S., Liu W.L., Liu H.W., Zhang G.L., Wang F. Dietary quercetin potentiates the anti‐ proliferative effect of interferon‐alpha in hepatocellular carcinoma cells through activation of JAK/STAT pathway signaling by inhibition of SHP2 phosphatase. Oncotarget. 2017 Nov 20; 8 (69): 113734–748. doi: 10.18632/ oncotarget.22556.Zhao L.J., He S.F., Liu Y., Zhao P., Bian ZQ., Qi Z.T. Inhibition of STAT Pathway Impairs Anti‐Hepatitis C Virus Effect of Interferon Alpha. Cell Physiol Biochem. 2016; 40 (1–2): 77–90. doi: 10.1159/000452526.Zhao L.J., He S.F., Liu Y., Zhao P., Bian ZQ., Qi Z.T. Inhibition of STAT Pathway Impairs Anti‐Hepatitis C Virus Effect of Interferon Alpha. Cell Physiol Biochem. 2016; 40 (1–2): 77–90. doi: 10.1159/000452526.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.