oncotomskСибирский онкологический журналSiberian journal of oncology1814-48612312-3168Tomsk National Research Medical Сепtеr of the Russian Academy of Sciences10.21294/1814-4861-2019-18-1-71-78oncotomsk-963Research ArticleЛАБОРАТОРНЫЕ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯLABORATORY AND EXPERIMENTAL STUDIESАсцитная опухоль яичников у крыс – адекватная доклиническая модель канцероматоза для изучения интраперитонеального химиоперфузионного леченияAscitic ovarian cancer is an adequate preclinical model of carcinomatosis to study intraperitoneal chemoperfusion treatmenthttps://orcid.org/0000-0002-4732-5895КирееваГ. С.KireevaG. S.

Киреева Галина Сергеевна, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник научной лаборатории канцерогенеза и старения. Researcher ID (WOS): H‐6963‐2016. Author ID (Scopus): 56184283000.

г. Санкт-Петербург, 197758, п. Песочный, ул. Ленинградская, 68.

Galina S. Kireeva, PhD, Senior Researcher, Laboratory of Carcinogenesis.Researcher ID (WOS): H‐6963‐2016. Author ID (Scopus): 56184283000.

68, Leningradskaya Street, 197758-Saint-Petersburg

galinakireyeva@mail.ruБеляеваО. А.BelyaevaO. A.

Беляева Олеся Александровна, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник научной лаборатории химиопрофилактики рака и онкофармакологии. Author ID (Scopus): 54993582100.

г. Санкт-Петербург, 197758, п. Песочный, ул. Ленинградская, 68.

Olesya A. Belyaeva, PhD, Senior Researcher, Laboratory of Cancer Chemoprevention and Oncopharmacology.Author ID (Scopus): 54993582100.

68, Leningradskaya Street, 197758-Saint-Petersburg

СенчикК. Ю.SenchikK. Yu.

Сенчик Константин Юрьевич, доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник научного отделения общей онкологии и урологии. Author ID (Scopus): 55458924100.

г. Санкт-Петербург, 197758, п. Песочный, ул. Ленинградская, 68.

Konstantin Yu. Senchik, MD, PhD, Leading Researcher, Department of General oncology and Urology.Author ID (Scopus): 55458924100.

68, Leningradskaya Street, 197758-Saint-Petersburg

БеспаловВ. Г.BespalovV. G.

Беспалов Владимир Григорьевич, доктор медицинских наук, заведующий научной лабораторией химиопрофилактики рака и онкофармакологии. Author ID (Scopus): 7101645144.

г. Санкт-Петербург, 197758, п. Песочный, ул. Ленинградская, 68.

Vladimir G. Bespalov, MD, PhD, Head of the Laboratory of Cancer Chemoprevention and Oncopharmacology.Author ID (Scopus): 7101645144.

68, Leningradskaya Street, 197758-Saint-Petersburg

СтуковА. Н.StukovA. N.

Стуков Александр Николаевич, доктор медицинских наук, старший научный сотрудник научного отдела инновационных методов терапевтической онкологии и реабилитации.Author ID (Scopus): 7004016508.

г. Санкт-Петербург, 197758, п. Песочный, ул. Ленинградская, 68.

Alexandr N. Stukov, MD, PhD, Senior Researcher, Department of Innovative Methods of Therapeutic Oncology and Rehabilitation.Author ID (Scopus): 7004016508.

68, Leningradskaya Street, 197758-Saint-Petersburg

ГубареваЕ. А.GubarevaE. A.

Губарева Екатерина Александровна, научный сотрудник научной лаборатории канцерогенеза и старения. Author ID (Scopus): 56909987000.

г. Санкт-Петербург, 197758, п. Песочный, ул. Ленинградская, 68.

Ekaterina A. Gubareva, Researcher, Laboratory of Carcinogenesis and Aging.Author ID (Scopus): 56909987000.

68, Leningradskaya Street, 197758-Saint-Petersburg

МайдинМ. А.MaydinM. A.

Майдин Михаил Александрович, научный сотрудник научной лаборатории канцерогенеза и старения.Author ID (Scopus): 56184141100.

г. Санкт-Петербург, 197758, п. Песочный, ул. Ленинградская, 68.

Mikhail A. Maidin, Researcher, Laboratory of Carcinogenesis and Aging.Author ID (Scopus): 56184141100.

68, Leningradskaya Street, 197758-Saint-Petersburg

ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава РоссииРоссияN.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology of the Russian Ministry of HealthRussian Federation2019280220191817178Copyright © Киреева Г.С., Беляева О.А., Сенчик К.Ю., Беспалов В.Г., Стуков А.Н., Губарева Е.А., Майдин М.А., 20192019Киреева Г.С., Беляева О.А., Сенчик К.Ю., Беспалов В.Г., Стуков А.Н., Губарева Е.А., Майдин М.А.Kireeva G.S., Belyaeva O.A., Senchik K.Y., Bespalov V.G., Stukov A.N., Gubareva E.A., Maydin M.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.siboncoj.ru/jour/article/view/963

Введение. Изучение механизмов, лежащих в основе эффектов интраперитонеальной химиоперфузии, а также разработка оптимальных режимов и методик химиоперфузии требуют животной модели перитонеального канцероматоза, близкой по своим характеристикам к картине перитонеального канцероматоза у человека. В связи с этим авторами данного исследования была описана, охарактеризована и апробирована модель перитонеального канцероматоза у крыс с асцитной опухолью яичников, предназначенная для изучения интраперитонеальной химиоперфузии. материал и методы. Были сформированы 3 группы крыс с асцитной опухолью яичника: 1 – контроль (без лечения), n=15; 2 – нормотермическая интраперитонеальная химиоперфузия с цисплатином, 40 мг/кг, n=12; 3 – гипертермическая интраперитонеальная химиоперфузия с цисплатином, 20 мг/кг, n=14. Все животные подвергались эвтаназии с последующей аутопсией при достижении критериев эвтаназии, установленных в протоколе исследования. Результаты. Прививаемость асцитной опухоли яичников составила 100 %. Медиана общей выживаемости крыс контрольной группы составила 9,5 дней. На вскрытии у всех крыс данной группы регистрировали асцит, а у крыс, проживших 15–17 дней, регистрировали опухолевые узлы белого цвета размерами 1–3 мм в наибольшем измерении в большом сальнике, брыжейке кишечника, на париетальной и висцеральной брюшине, гистологически верифицированные как метастазы низкодифференцированной опухоли яичника. У двух и пяти крыс в группах 2 и 3 соответственно регистрировались метастазы опухоли яичников в паратрахеальных лимфатических узлах и опухолевый гидроторакс при отсутствии признаков перитонеального канцероматоза. Медиана общей выживаемости крыс в группах 2 и 3 составила 37,5 и 25,5 дней (р=0,256) соответственно, что было достоверно выше по сравнению с контрольной группой. заключение. По результатам экспериментов in vivo локализация асцитной опухоли яичников, 100 % прививаемость штамма, быстрое развитие асцита и опухолевое поражение брюшной полости делают асцитную опухоль яичников у крыс адекватной доклинической моделью перитонеального канцероматоза для изучения интраперитонеального химиоперфузионного лечения. Причины и механизмы развития опухолевого гидроторакса после проведения интраперитонеальной химиоперфузии на данной модели подлежат дальнейшему изучению.

To study the mechanisms underlying the effects of intraperitoneal chemoperfusion and to develop the optimal chemoperfusion regimen, an animal model of peritoneal carcinomatosis closely resembles a human model of peritoneal carcinomatosis is required. In our study, the model of peritoneal carcinomatosis in rats with ascitic ovarian cancer was used. material and methods. There were three groups of rats with ascitic ovarian cancer: 1 – the control group (n=15) having no treatment; 2 – rats receiving normothermic intraperitoneal chemoperfusion with cisplatin, 40 mg/kg (n=12); 3 – rats receiving hyperthermic intraperitoneal chemoperfusion with cisplatin, 20 mg/kg (n=14). All animals were euthanized with subsequent autopsy. results. Ascitic ovarian cancer developed in 100 % of the animals injected with the tumor cells. The median overall survival of rats in the control group was 9.5 days. At autopsy, all rats had ascites, and rats surviving 15‒17 days after the tumor cell injection had white tumor nodes measuring 1–3 mm in the greater omentum, intestinal mesentery, parietal and visceral peritoneum. The nodes were histologically verified as metastases of low-differentiated ovarian tumor. In 2 and 5 rats from groups 2 and 3 respectively, metastases in paratracheal lymph nodes and tumor hydrothorax were detected with no evidence of peritoneal carcinomatosis. The median survival of rats in groups 2 and 3 was significantly higher than that in the control group, being 37.5 and 25.5 months, respectively (р=0,256). conclusion. This in vivo study proved that localization of ascitic ovarian tumor, development of the tumor in all animals injected with tumor cells, fast ascites progression and peritoneal carcinomatosis make this ascitic ovarian cancer an adequate preclinical model of peritoneal carcinomatosis to study intraperitoneal chemoperfusion. Further studies are needed to understand the reasons and mechanisms of the tumor hydrothorax development in rats after intraperitoneal chemoperfusion.

асцитная опухоль яичниковперитонеальный канцероматозинтраперитонеальная химиоперфузиядоклиническая модельцисплатинкрысывыживаемостьascitic ovarian cancerperitoneal carcinomatosisintraperitoneal chemoperfusionpreclinical modelcisplatinratssurvivalReferencesMorano W.F., Khalili M., Chi D.S., Bowne W.B., Esquivel J. Clinical studies in CRS and HIPEC: Trials, tribulations, and future directions. A systematic review. J Surg Oncol. 2018 Feb; 117 (2): 245–259. doi: 10.1002/jso.24813.Morano W.F., Khalili M., Chi D.S., Bowne W.B., Esquivel J. Clinical studies in CRS and HIPEC: Trials, tribulations, and future directions. A systematic review. J Surg Oncol. 2018 Feb; 117 (2): 245–259. doi: 10.1002/jso.24813.Sugarbaker P.H. Revised clinical pathway for the management of peritoneal metastases from colorectal cancer using NCCN 2017 guidelines. Colorectal Cancer. 2017. Dec; 6 (3): 75–82. doi: 10.2217/ crc‐2017‐0016.Sugarbaker P.H. Revised clinical pathway for the management of peritoneal metastases from colorectal cancer using NCCN 2017 guidelines. Colorectal Cancer. 2017. Dec; 6 (3): 75–82. doi: 10.2217/ crc‐2017‐0016.Sugarbaker P.H. Cytoreductive surgery and hyperthermic intraperi‐ toneal chemotherapy in the management of gastrointestinal cancers with peritoneal metastases: Progress toward a new standard of care. Cancer Treat Rev. 2016. Jul; 48: 42–9. doi: 10.1016/j.ctrv.2016.06.007.Sugarbaker P.H. Cytoreductive surgery and hyperthermic intraperi‐ toneal chemotherapy in the management of gastrointestinal cancers with peritoneal metastases: Progress toward a new standard of care. Cancer Treat Rev. 2016. Jul; 48: 42–9. doi: 10.1016/j.ctrv.2016.06.007.Neuwirth M.G., Alexander H.R., Karakousis G.C. Then and now: cytoreductive surgery with hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC), a historical perspective. J Gastrointest Oncol. 2016. Feb; 7 (1): 18–28. doi: 10.3978/j.issn.2078‐6891.2015.106.Neuwirth M.G., Alexander H.R., Karakousis G.C. Then and now: cytoreductive surgery with hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC), a historical perspective. J Gastrointest Oncol. 2016. Feb; 7 (1): 18–28. doi: 10.3978/j.issn.2078‐6891.2015.106.Степанов И.В., Падеров Ю.М., Афанасьев С.Г. Перитонеальный канцероматоз. Сибирский онкологический журнал. 2014; 5: 45–53. [Stepanov I.V., Paderov Yu.M., Afanasyev S.G. Peritoneal carcinomatosis. Siberian Journal of Oncology. 2014; 5: 45–53. (in Russian)].Степанов И.В., Падеров Ю.М., Афанасьев С.Г. Перитонеальный канцероматоз. Сибирский онкологический журнал. 2014; 5: 45–53. [Stepanov I.V., Paderov Yu.M., Afanasyev S.G. Peritoneal carcinomatosis. Siberian Journal of Oncology. 2014; 5: 45–53. (in Russian)].Van Driel W.J., Koole S.N., Sikorska K., van Leeuwen J.H.S., Schreuder H.W.R., Hermans R.H.M., de Hingh I.H.J.T., van der Velden J., Arts H.J., Massuger L.F.A.G., Aalbers A.G.I., Verwaal V.J., Kieffer J.M., Van de Vijver K.K., van Tinteren H., Aaronson N.K., Sonke G.S. Hyper‐ thermic Intraperitoneal Chemotherapy in Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2018. Jan; 378: 230–240. doi: 10.1056/NEJMoa1708618.Van Driel W.J., Koole S.N., Sikorska K., van Leeuwen J.H.S., Schreuder H.W.R., Hermans R.H.M., de Hingh I.H.J.T., van der Velden J., Arts H.J., Massuger L.F.A.G., Aalbers A.G.I., Verwaal V.J., Kieffer J.M., Van de Vijver K.K., van Tinteren H., Aaronson N.K., Sonke G.S. Hyper‐ thermic Intraperitoneal Chemotherapy in Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2018. Jan; 378: 230–240. doi: 10.1056/NEJMoa1708618.Spiliotis J., Halkia E., de Bree E. Treatment of peritoneal surface malignancies with hyperthermic intraperitoneal chemotherapy – current perspectives. Curr Oncol. 2016. Jun; 23 (3): e266–75. doi: 10.3747/ co.23.2831.Spiliotis J., Halkia E., de Bree E. Treatment of peritoneal surface malignancies with hyperthermic intraperitoneal chemotherapy – current perspectives. Curr Oncol. 2016. Jun; 23 (3): e266–75. doi: 10.3747/ co.23.2831.Погосянц Е.Е., Пригожина Е.Л., Еголина Н.А. Перевиваемая опухоль яичника крысы. Вопросы онкологии. 1962; 11: 29–36. [Pogosyants Ye.Ye., Prigozhina Ye.L., Yegolina N.A. Transplanted ovarian rat tumor. Problems in Oncology. 1962; 11: 29–36. (in Russian)].Погосянц Е.Е., Пригожина Е.Л., Еголина Н.А. Перевиваемая опухоль яичника крысы. Вопросы онкологии. 1962; 11: 29–36. [Pogosyants Ye.Ye., Prigozhina Ye.L., Yegolina N.A. Transplanted ovarian rat tumor. Problems in Oncology. 1962; 11: 29–36. (in Russian)].Трашков А.П., Панченко А.В., Васильев А.Г., Артеменко М.Р., Богомолов Б.Н. Особенности роста экспериментальной асцитной опухоли яичников крыс и изменение гематологических показателей у животных‐опухоленосителей под действием гемцитабина. Вестник Российской военно‐медицинской академии. 2012; 2 (38): 90–96. [Trashkov A.P., Panchenko A.V., Vasiliev A.G., Artemenko M.R., Bogomolov B.N. Experimental rodent ascitic ovarial tumor growth peculiarities and hemcit‐ abin effects upon hematological parameters in rats with tumor. Herald of Russian military medical Academy. 2012; 2 (38): 90–96. (in Russian)].Трашков А.П., Панченко А.В., Васильев А.Г., Артеменко М.Р., Богомолов Б.Н. Особенности роста экспериментальной асцитной опухоли яичников крыс и изменение гематологических показателей у животных‐опухоленосителей под действием гемцитабина. Вестник Российской военно‐медицинской академии. 2012; 2 (38): 90–96. [Trashkov A.P., Panchenko A.V., Vasiliev A.G., Artemenko M.R., Bogomolov B.N. Experimental rodent ascitic ovarial tumor growth peculiarities and hemcit‐ abin effects upon hematological parameters in rats with tumor. Herald of Russian military medical Academy. 2012; 2 (38): 90–96. (in Russian)].Тузеева А.Ю., Долгова Д.Р., Абакумова Т.В., Сенина Д.Н. Изучение про‐ и антиоксидантного статуса эритроцитов при про‐ грессировании экспериментального рака яичников. Фундаментальные исследования. 2014; 12–1: 145–149. [Tuzeeva A.Y., Dolgova D.R., Abakumova Т.V., Senina D.N. Study pro and antioxidant status of erythrocytes in the progression of experimental ovarian cancer. Fundamental research. 2014; 12–1: 145–149. (in Russian)].Тузеева А.Ю., Долгова Д.Р., Абакумова Т.В., Сенина Д.Н. Изучение про‐ и антиоксидантного статуса эритроцитов при про‐ грессировании экспериментального рака яичников. Фундаментальные исследования. 2014; 12–1: 145–149. [Tuzeeva A.Y., Dolgova D.R., Abakumova Т.V., Senina D.N. Study pro and antioxidant status of erythrocytes in the progression of experimental ovarian cancer. Fundamental research. 2014; 12–1: 145–149. (in Russian)].Соболев И.В., Семенов А.Л., Глушаков Р.И., Беспалов В.Г., Багатурия Г.О., Прошин С.Н., Тапильская Н.И. Лекарственное моделирование тиреоидного статуса и длительность жизни крыс с перевитой асцитной опухолью яичника. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2017; 80 (5): 16–21. [Sobolev I.V., Semenov A.L., Glushakov R.I., Bespalov V.G., Bagaturiya G.O., Proshin S.N., Tapil’skaya N.I. Drug Altered Thyroid Status and Survival Life of Rats with Ovarian Tumor Xenografts. Russian Journal of Experimental and Clinical Pharmacology. 2017; 80 (5): 16–21. (in Russian)].Соболев И.В., Семенов А.Л., Глушаков Р.И., Беспалов В.Г., Багатурия Г.О., Прошин С.Н., Тапильская Н.И. Лекарственное моделирование тиреоидного статуса и длительность жизни крыс с перевитой асцитной опухолью яичника. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2017; 80 (5): 16–21. [Sobolev I.V., Semenov A.L., Glushakov R.I., Bespalov V.G., Bagaturiya G.O., Proshin S.N., Tapil’skaya N.I. Drug Altered Thyroid Status and Survival Life of Rats with Ovarian Tumor Xenografts. Russian Journal of Experimental and Clinical Pharmacology. 2017; 80 (5): 16–21. (in Russian)].Беляева О.А., Беспалов В.Г., Сенчик К.Ю., Киреева Г.С., Стуков А.Н., Аристова В.А., Иванцов А.О., Вышинская Е.А., Майдин М.А., Семенов А.Л., Александров В.А., Беляев А.М. Экспериментальная технология химиоперфузионного лечения канцероматоза брюшной полости при раке яичника. Вопросы онкологии. 2014; 60 (1): 71–78. [Belyaeva O.A., Bespalov V.G., Senchik K.Yu., Kireeva G.S., Stukov A.N., Aristova V.A., Ivantsov A.O., Vyshinskaya E.A., Maidin M.A., Semenov A.L., Alexandrov V.A., Belyaev A.M. Experimental technology of chemoperfu‐ sion treatment for abdominal carcinomatosis in ovarian cancer. 2014; 60 (1): 71–78. (in Russian)].Беляева О.А., Беспалов В.Г., Сенчик К.Ю., Киреева Г.С., Стуков А.Н., Аристова В.А., Иванцов А.О., Вышинская Е.А., Майдин М.А., Семенов А.Л., Александров В.А., Беляев А.М. Экспериментальная технология химиоперфузионного лечения канцероматоза брюшной полости при раке яичника. Вопросы онкологии. 2014; 60 (1): 71–78. [Belyaeva O.A., Bespalov V.G., Senchik K.Yu., Kireeva G.S., Stukov A.N., Aristova V.A., Ivantsov A.O., Vyshinskaya E.A., Maidin M.A., Semenov A.L., Alexandrov V.A., Belyaev A.M. Experimental technology of chemoperfu‐ sion treatment for abdominal carcinomatosis in ovarian cancer. 2014; 60 (1): 71–78. (in Russian)].Han X., Papadopoulos A.J., Jones T.A., Sheer D., Raju K.S. SR8: the establishment and characterisation of a new ovarian carcinoma cell line and xenograft model. Eur J Cancer. 1996 Jan; 32 A(1): 160–7.Han X., Papadopoulos A.J., Jones T.A., Sheer D., Raju K.S. SR8: the establishment and characterisation of a new ovarian carcinoma cell line and xenograft model. Eur J Cancer. 1996 Jan; 32 A(1): 160–7.Berns E.M., Bowtell D.D. The changing view of high‐grade serous ovarian cancer. Cancer Res. 2012 Jun 1; 72 (11): 2701–4. doi: 10.1158/0008‐5472.CAN‐11‐3911.Berns E.M., Bowtell D.D. The changing view of high‐grade serous ovarian cancer. Cancer Res. 2012 Jun 1; 72 (11): 2701–4. doi: 10.1158/0008‐5472.CAN‐11‐3911.Kerbel R.S. Human tumor xenografts as predictive preclinical models for anticancer drug activity in humans: better than commonly perceived‐but they can be improved. Cancer Biol Ther. 2003. Jul‐Aug; 2 (4 Suppl 1): S134–9.Kerbel R.S. Human tumor xenografts as predictive preclinical models for anticancer drug activity in humans: better than commonly perceived‐but they can be improved. Cancer Biol Ther. 2003. Jul‐Aug; 2 (4 Suppl 1): S134–9.Friedlander M.L., Russell P., Taylor I.W., Tattersall M.H.N. Ovar‐ ian tumour xenografts in the study of the biology of human epithelial ovarian cancer. Br J Cancer. 1985. Mar; 51 (3): 319–333.Friedlander M.L., Russell P., Taylor I.W., Tattersall M.H.N. Ovar‐ ian tumour xenografts in the study of the biology of human epithelial ovarian cancer. Br J Cancer. 1985. Mar; 51 (3): 319–333.Baratti D., Kusamura S., Laterza B., Balestra M.R., Deraco M. Early and long‐term postoperative management following cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy. World J Gastroin‐ test. Oncol. 2010. Jan 15; 2 (1): 36–43. doi: 10.4251/wjgo.v2.i1.36.Baratti D., Kusamura S., Laterza B., Balestra M.R., Deraco M. Early and long‐term postoperative management following cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy. World J Gastroin‐ test. Oncol. 2010. Jan 15; 2 (1): 36–43. doi: 10.4251/wjgo.v2.i1.36.Canda A.E., Sokmen S., Terzi C., Arslan C., Oztop I., Karabulut B., Ozzeybek D., Sarioglu S., Fuzun M. Complications and toxicities after cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy. Ann Surg Oncol. 2013 Apr; 20 (4): 1082–7. doi: 10.1245/s10434‐012‐ 2853‐x.Canda A.E., Sokmen S., Terzi C., Arslan C., Oztop I., Karabulut B., Ozzeybek D., Sarioglu S., Fuzun M. Complications and toxicities after cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy. Ann Surg Oncol. 2013 Apr; 20 (4): 1082–7. doi: 10.1245/s10434‐012‐ 2853‐x.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.