oncotomskСибирский онкологический журналSiberian journal of oncology1814-48612312-3168Tomsk National Research Medical Сепtеr of the Russian Academy of Sciences10.21294/1814-4861-2019-18-1-79-85oncotomsk-964Research ArticleЛАБОРАТОРНЫЕ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯLABORATORY AND EXPERIMENTAL STUDIESФармакологическая коррекция патологических изменений у жизнеспособного потомства крыс, вызванных цитостатическим воздействием на стадии прогенезаPharmacological correction of pathological changes in the viable offspring of rats, caused by cytostatic impact at the stage of progenesisБоровскаяТ. Г.BorovskayaT. G.

Боровская Татьяна Геннадьевна, доктор биологических наук, профессор, заведующая лабораторией фармакологии репродуктивной системы. SPIN‐код: 6929‐5635. Researcher ID (WOS): I‐9421‐2017.

634009, г. Томск, пр. Ленина, 3.

Tatyana G. Borovskaya, DSc, Professor, Head of the Laboratory of Pharmacology of the Reproductive SystemResearcher ID (WOS): I‐9421‐2017.

3, Lenin Avenue, 634009-Tomsk

repropharm@yandex.ruПолуэктоваМ. Е.PoluektovaM. E.

Полуэктова Марина Евгеньевна, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории фармакологии репродуктивной системы.SPIN‐код: 2155‐4158. Researcher ID (WOS): J‐1748‐2017.

634009, г. Томск, пр. Ленина, 3.

Marina E. Poluektova, PhD, Senior Researcher, Laboratory of Pharmacology of the Reproductive System.Researcher ID (WOS): J‐1748‐2017.

3, Lenin Avenue, 634009-Tomsk

repropharm@yandex.ruВычужанинаА. В.VychuzhaninaА. V.

Вычужанина Анна Владимировна, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории фармакологии репродуктивной системы.SPIN‐код: 3040‐3895. Researcher ID (WOS): J‐1763‐2017.

634009, г. Томск, пр. Ленина, 3.

Аnna V. Vychuzhanina, PhD, Senior Researcher, Laboratory of Pharmacology of the Reproductive system.Researcher ID (WOS): J‐1763‐2017.

3, Lenin Avenue, 634009-Tomsk

repropharm@yandex.ruЩемероваЮ. А.ShchemerovаYu. А.

Щемерова Юлия Александровна, кандидат биологических наук, научный сотрудник лаборатории фармакологии репродуктивной системы.Researcher ID (WOS): D‐1212‐2018.

634009, г. Томск, пр. Ленина, 3.

Yuliya A. Shchemerovа, PhD, Researcher, Laboratory of Pharmacology of the Reproductive System.Researcher ID (WOS): 1212‐2018.

3, Lenin Avenue, 634009-Tomsk

repropharm@yandex.ruГольдбергВ. Е.GoldbergV. E.

Гольдберг Виктор Евгеньевич, доктор медицинских наук, заведующий отделением химиотерапии.SPIN‐код: 7587‐0560.

634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5.

Viktor E. Goldberg, MD, DSc, Professor, Head of Chemotherapy Department.

5, Kooperativny str., 634009-Tomsk

goldbergve@mail.ruНаучно-исследовательский институт фармакологии и регенеративной медицины им. Е.Д. Гольдберга, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наукРоссияGoldberg Research Institute of Pharmacology and Regenerative Medicine, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of SciencesRussian FederationНаучно-исследовательский институт онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наукРоссияCancer Research Institute, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of SciencesRussian Federation2019280220191817985Copyright © Боровская Т.Г., Полуэктова М.Е., Вычужанина А.В., Щемерова Ю.А., Гольдберг В.Е., 20192019Боровская Т.Г., Полуэктова М.Е., Вычужанина А.В., Щемерова Ю.А., Гольдберг В.Е.Borovskaya T.G., Poluektova M.E., Vychuzhanina А.V., Shchemerovа Y.А., Goldberg V.E.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.siboncoj.ru/jour/article/view/964

Введение. В связи с обнадеживающими результатами лечения ряда злокачественных новообразований возрастает количество женщин репродуктивного возраста, готовых реализовать свою детородную функцию. Потомство данной категории пациентов вследствие генотоксичности цитостатического лечения, относится к группе риска. Целью исследования является экспериментальное изучение возможности снижения отдаленных отрицательных последствий действия на потомство цитостатического препарата этопозид с помощью лекарственного средства Глутоксим, обладающего антиоксидантными свойствами. материал и методы. Эксперименты проведены на белых аутбредных крысах-самках Вистар (n=45), возраст – 2,5 мес; 15 из которых составили группу интактных животных (фон); 15 – контрольную (крысам вводили цитостатический препарат) и 15 – группу крыс, получавших Глутоксим® (Глутамил-ЦистеинилГлицин динатрия, Фарма Вам, Россия) в дозе 50 мкг/кг за 5 дней до и 5 дней после цитостатического воздействия. Результаты. Установлено, что в потомстве крыс-самок, получавших этопозид за 3 мес до скрещивания, отмечалось возрастание количества плодов с наружними кровоизлияниями и патологическими изменениями внутренних органов. У родившегося потомства наблюдалось снижение скорости формирования сенсорно-двигательных рефлексов, способности к обучению, адаптивному поведению. В потомстве крыс-самок, получавших сочетанное введение этопозида и Глутоксима, все исследуемые показатели не отличались от фоновых значений. выводы. Глутоксим является эффективным лекарственным средством для коррекции патологических изменений в потомстве, полученном от крыс-самок, перенесших цитостатическое воздействие.

Background. The number of reproductive-aged women with cancer, who desire child bearing, has increased with improvements in cancer detection and treatment. Cancer treatments have the potential to cause germline mutations that might increase the risk of cancer in the progeny of cancer patients. the aim of the study was to assess the feasibility of reducing the long-term side effects of Etoposide on the progeny of rats using Glutaxim. material and methods. Forty-five white outbred female Wistar rats, 2.5-month-old, were divided into 3 groups. Group I consisted of 15 intact rats. Group II comprised 15 rats treated with cytostatic drug (the control group). Group III consisted of 15 rats treated with Glutoxim® (Glutayil-Cysteinyl-Glycine, Pharma Vam Ltd., Russia) at a dose of 50 μg/kg 5 days before and 5 days after receiving cytostatic drug. results. An increase in the number of fetuses with external hemorrhages and pathological changes in internal organs was found in the progeny of female rats receiving Etoposide 3 months before mating. The progeny experienced a decrease in the rate of formation of sensory-motor reflexes, ability to learn and adaptive behavior. All studied parameters did not differ from background values in the progeny of female rats treated with combination of Etoposide and Glutoxim. conclusion. Glutaxim is the effective drug for correction of pathological changes in the progeny of female rats receiving cytostatic drugs.

отдаленные последствияцитостатическая химиотерапияпотомствокрысы-самкиглутоксимгенотоксичностьгенетический рискяйцеклеткаlong-term effectscytostatic chemotherapyprogenyfemale ratsglutaximgenotoxicitygenetic riskegg cellReferencesГарин А.М. Эволюция и революционные события в онкологической науке в конце XX и первом десятилетии ХХI века. Вестник РАМН. 2012; 3: 32–36. [Garin A.M. Evolution and revolution‐ ary events in oncology in the end of XX, beginning of XXI century. Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2012; 3: 32–36. (in Russian)].Гарин А.М. Эволюция и революционные события в онкологической науке в конце XX и первом десятилетии ХХI века. Вестник РАМН. 2012; 3: 32–36. [Garin A.M. Evolution and revolution‐ ary events in oncology in the end of XX, beginning of XXI century. Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2012; 3: 32–36. (in Russian)].Wisotzky E., Khanna A., Maltser N.H. Scope of practice in cancer rehabilitation. Current physical medicine and rehabilitation reports. 2017; 5 (1): 55–63.Wisotzky E., Khanna A., Maltser N.H. Scope of practice in cancer rehabilitation. Current physical medicine and rehabilitation reports. 2017; 5 (1): 55–63.Чойнзонов Е.Л., Балацкая Л.Н., Дубский С.В., Чижевская С.Ю., Куприянова И.Е., Красавина Е.А., Тузиков С.А., Полищук Т.В., Попов Д.Н., Жогина Ж.А., Мусабаева Л.И., Слонимская Е.М., Бехер О.А., Коломиец Л.А., Чуруксаева О.Н., Молчанов С.В., Жуйкова Л.Д. Качество жизни онкологических больных. Томск: Печатная мануфактура, 2011. 152. [Choynzonov E.L., Balatskaya L.N., Dubsky S.V., Chizhevskaya S.Yu., Kupriyanova I.E., Krasavina EA, Tuzikov S.A., Polishchuk TV, V. Popov D.N., Zhogina Zh.A., Musabaeva L.I., Slonimskaya EM, Bekher O.A., Kolomiets L.A., Churuksaeva O.N., Molchanov S.V., Zhuykova L.D. Quality of life of oncologic patients. Tomsk, 2011. 152. (in Russian)].Чойнзонов Е.Л., Балацкая Л.Н., Дубский С.В., Чижевская С.Ю., Куприянова И.Е., Красавина Е.А., Тузиков С.А., Полищук Т.В., Попов Д.Н., Жогина Ж.А., Мусабаева Л.И., Слонимская Е.М., Бехер О.А., Коломиец Л.А., Чуруксаева О.Н., Молчанов С.В., Жуйкова Л.Д. Качество жизни онкологических больных. Томск: Печатная мануфактура, 2011. 152. [Choynzonov E.L., Balatskaya L.N., Dubsky S.V., Chizhevskaya S.Yu., Kupriyanova I.E., Krasavina EA, Tuzikov S.A., Polishchuk TV, V. Popov D.N., Zhogina Zh.A., Musabaeva L.I., Slonimskaya EM, Bekher O.A., Kolomiets L.A., Churuksaeva O.N., Molchanov S.V., Zhuykova L.D. Quality of life of oncologic patients. Tomsk, 2011. 152. (in Russian)].Даниленко А.А., Шахтарина С.В., Щелконогова Л.Н., Павлов В.В. Здоровье детей, родившихся у женщин после лучевого, хи‐ мио‐ и химиолучевого лечения лимфомы Ходжкина. Онкогематология. 2014; 9 (2): 6–12. [Danilenko A.A., Shakhtarina S.V., Shchelkonogova L.N., Pavlov V.V. Health of children born to women after radiation and chemo‐ therapy for Hodgkin’s lymphoma. Oncohematology. 2014; 9 (2): 6–12. (in Russian)]. doi: 10.17650/1818‐8346‐2014‐9‐2‐6‐12.Даниленко А.А., Шахтарина С.В., Щелконогова Л.Н., Павлов В.В. Здоровье детей, родившихся у женщин после лучевого, хи‐ мио‐ и химиолучевого лечения лимфомы Ходжкина. Онкогематология. 2014; 9 (2): 6–12. [Danilenko A.A., Shakhtarina S.V., Shchelkonogova L.N., Pavlov V.V. Health of children born to women after radiation and chemo‐ therapy for Hodgkin’s lymphoma. Oncohematology. 2014; 9 (2): 6–12. (in Russian)]. doi: 10.17650/1818‐8346‐2014‐9‐2‐6‐12.Kovalchuk A., Ilnytskyy Y., Woycicki R., Rodriguez-Juarez R., Metz G.A.S., Kovalchuk O. Adverse effects of paternal chemotherapy exposure on the progeny brain: intergenerational chemobrain. Oncotarget. 2018 Jan 23; 9 (11): 10069–10082. doi: 10.18632/oncotarget.24311.Kovalchuk A., Ilnytskyy Y., Woycicki R., Rodriguez-Juarez R., Metz G.A.S., Kovalchuk O. Adverse effects of paternal chemotherapy exposure on the progeny brain: intergenerational chemobrain. Oncotarget. 2018 Jan 23; 9 (11): 10069–10082. doi: 10.18632/oncotarget.24311.Jemal A., Siegel R., Xu J., Ward E. Cancer statistics. CA Cancer J Clin. 2010 Sep‐Oct; 60 (5): 277–300. doi: 10.3322/caac.20073.Jemal A., Siegel R., Xu J., Ward E. Cancer statistics. CA Cancer J Clin. 2010 Sep‐Oct; 60 (5): 277–300. doi: 10.3322/caac.20073.Боярский К.Ю., Гайдуков С.Н. Онкофертильность: возможность сохранения репродуктивной функции у онкологических больных. Вопросы онкологии. 2013; 59 (5): 555–564. [Boyarsky K.Yu., Gaidukov S.N. Oncofertility: the ability to preserve reproductive function in cancer patients. Problems in Oncology. 2013; 59 (5): 555–564. (in Rus‐ sian)].Боярский К.Ю., Гайдуков С.Н. Онкофертильность: возможность сохранения репродуктивной функции у онкологических больных. Вопросы онкологии. 2013; 59 (5): 555–564. [Boyarsky K.Yu., Gaidukov S.N. Oncofertility: the ability to preserve reproductive function in cancer patients. Problems in Oncology. 2013; 59 (5): 555–564. (in Rus‐ sian)].Senra J.C., Roque M., Talim M.C.T., Reis F.M., Tavares R.L.C. Gonadotropin‐releasing hormone agonists for ovarian protection during cancer chemotherapy systematic review and meta‐analysis. Ultrasound Obstet Gynecol. 2018 Jan; 51 (1): 77–86. doi: 10.1002/uog.18934.Senra J.C., Roque M., Talim M.C.T., Reis F.M., Tavares R.L.C. Gonadotropin‐releasing hormone agonists for ovarian protection during cancer chemotherapy systematic review and meta‐analysis. Ultrasound Obstet Gynecol. 2018 Jan; 51 (1): 77–86. doi: 10.1002/uog.18934.Kujjo L.L., Chang E.A., Pereira R.J.G., Dhar S., Marrero-Rosado B., Sengupta S., Wang H., Cibelli J.B., Perez G.I. Chemotherapy‐Induced Late Transgenerational Effects in Mice. PLoS One. 2011 Mar 17; 6 (3): e17877. doi: 10.1371/journal.pone.0017877.Kujjo L.L., Chang E.A., Pereira R.J.G., Dhar S., Marrero-Rosado B., Sengupta S., Wang H., Cibelli J.B., Perez G.I. Chemotherapy‐Induced Late Transgenerational Effects in Mice. PLoS One. 2011 Mar 17; 6 (3): e17877. doi: 10.1371/journal.pone.0017877.Коршунов М.Н., Коршунова Е.С., Даренков С.П. Влияние лучевой и химиотерапии на сперматогенез. Прогноз мужской фер‐ тильности после лечения онкологических заболеваний. Исследования и практика в медицине. 2017; 4 (S2): 60–61. [Korshunov M.N., Korshunova E.S., Darenkov S.P. The influence of radiation and chemotherapy on spermatogenesis. Prognosis of male fertility after the treatment of oncological disease. Research’n Practical Medicine Journal. 2017; 4 (S2): 60–61. (in Russian)].Коршунов М.Н., Коршунова Е.С., Даренков С.П. Влияние лучевой и химиотерапии на сперматогенез. Прогноз мужской фер‐ тильности после лечения онкологических заболеваний. Исследования и практика в медицине. 2017; 4 (S2): 60–61. [Korshunov M.N., Korshunova E.S., Darenkov S.P. The influence of radiation and chemotherapy on spermatogenesis. Prognosis of male fertility after the treatment of oncological disease. Research’n Practical Medicine Journal. 2017; 4 (S2): 60–61. (in Russian)].Боровская Т.Г., Перова А.В., Пахомова А.В., Полуэктова М.Е., Гольдберг В.Е. Состояние потомства крыс‐самок после введения цито‐ статических препаратов разных групп. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2008; 10 (146): 409–254. [Borovskaya T.G., Perova A.V., Pachomova A.V., Poluektova M.E., Gol’dberg V.E. The stage of offspring of female rats after treatment with cytostatics of various groups. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2008; 146 (4): 429–432. (in Russian)].Боровская Т.Г., Перова А.В., Пахомова А.В., Полуэктова М.Е., Гольдберг В.Е. Состояние потомства крыс‐самок после введения цито‐ статических препаратов разных групп. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2008; 10 (146): 409–254. [Borovskaya T.G., Perova A.V., Pachomova A.V., Poluektova M.E., Gol’dberg V.E. The stage of offspring of female rats after treatment with cytostatics of various groups. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2008; 146 (4): 429–432. (in Russian)].Zhang J., Lei W., Chen X., Wang S., Qian W. Oxidative stress re‐ sponse induced by chemotherapy in leukemia treatment. Mol Clin Oncol. 2018 Mar; 8 (3): 391–399. doi: 10.3892/mco.2018.1549.Zhang J., Lei W., Chen X., Wang S., Qian W. Oxidative stress re‐ sponse induced by chemotherapy in leukemia treatment. Mol Clin Oncol. 2018 Mar; 8 (3): 391–399. doi: 10.3892/mco.2018.1549.Иванова A.A., Иванов В.В., Чердынцева Н.В., Шепилова В.А., Кагия Т.В. Способность модифицированных витаминов Е и С модулировать терапевтическое действие циклофосфана. Сибирский онкологический журнал 2009; 2: 31–33. [Ivanova A.A., Ivanov V.V., Cherdyntseva N.V., Shepilova V.A., Kagia T.V. Ability of modified vitamines E and C modulate therapeutical effect of cyclophosphane. Siberian Journal of Oncology. 2009; 2: 31–33. (in Russian)].Иванова A.A., Иванов В.В., Чердынцева Н.В., Шепилова В.А., Кагия Т.В. Способность модифицированных витаминов Е и С модулировать терапевтическое действие циклофосфана. Сибирский онкологический журнал 2009; 2: 31–33. [Ivanova A.A., Ivanov V.V., Cherdyntseva N.V., Shepilova V.A., Kagia T.V. Ability of modified vitamines E and C modulate therapeutical effect of cyclophosphane. Siberian Journal of Oncology. 2009; 2: 31–33. (in Russian)].Kaur A., Kaur D., Arora S. Evaluation of antioxidant and anti‐ mutagenic potential of Justicia adhatoda leaves extract. Afr J Biotechnol. 2015; 14 (21): 1807–1819. doi: 10.5897/AJB2015.14486.Kaur A., Kaur D., Arora S. Evaluation of antioxidant and anti‐ mutagenic potential of Justicia adhatoda leaves extract. Afr J Biotechnol. 2015; 14 (21): 1807–1819. doi: 10.5897/AJB2015.14486.Боровская Т.Г., Гольдберг В.Е. Овариотоксичность цитоста‐ тических препаратов и способы ее фармакологической коррекции. Томск: Изд‐во Томского университета, 2007. 116. [Borovskaya T.G., Goldberg V.E. Ovariotoxicity of cytostatic drugs and methods for its pharmacological correction. Tomsk: Tomsk University Press, 2007. 116. (in Russian)].Боровская Т.Г., Гольдберг В.Е. Овариотоксичность цитоста‐ тических препаратов и способы ее фармакологической коррекции. Томск: Изд‐во Томского университета, 2007. 116. [Borovskaya T.G., Goldberg V.E. Ovariotoxicity of cytostatic drugs and methods for its pharmacological correction. Tomsk: Tomsk University Press, 2007. 116. (in Russian)].Фещенко Ю.И., Ищук С.Г., Матвиенко Ю.А. Терапевтические возможности инновационного иммуномодулятора в пульмонологии и фтизиатрии. Український пульмонологічний журнал. 2012; 3: 50–54. [Feschenko Yu.I., Ischuk S.G., Matvienko Yu.A. Therapeutic possibilities of an innovative immunomodulator in pulmonology and phthisiology. Ukrainian Pulmonology Journal. 2012; 3: 50–54. (in Russian)].Фещенко Ю.И., Ищук С.Г., Матвиенко Ю.А. Терапевтические возможности инновационного иммуномодулятора в пульмонологии и фтизиатрии. Український пульмонологічний журнал. 2012; 3: 50–54. [Feschenko Yu.I., Ischuk S.G., Matvienko Yu.A. Therapeutic possibilities of an innovative immunomodulator in pulmonology and phthisiology. Ukrainian Pulmonology Journal. 2012; 3: 50–54. (in Russian)].Gumireddy K., Li A., Cao L., Yan J., Liu L., Xu X., Pazoles C., Huang Q. NOV‐002, A Glutathione Disulfide Mimetic, Suppresses Tumor Cell Invasion and Metastasis. J Carcinog Mutagen. 2013 Apr 30; 2013. pii: S7–002. doi: 10.4172/2157‐2518.S7‐002.Gumireddy K., Li A., Cao L., Yan J., Liu L., Xu X., Pazoles C., Huang Q. NOV‐002, A Glutathione Disulfide Mimetic, Suppresses Tumor Cell Invasion and Metastasis. J Carcinog Mutagen. 2013 Apr 30; 2013. pii: S7–002. doi: 10.4172/2157‐2518.S7‐002.Богуш Т.А., Дудко Е.А., Богуш Е.А., Кирсанов В.Ю., Антонов В.Г. Глутоксим как ингибитор фенотипа множественной ле‐ карственной резистентности, ассоциированной с экспрессией Pgp. Антибиотики и химиотерапия. 2010; 5–6: 18–23. [Bogush T.A., Dudko E.A., Bogush E.A., Kirsanov V.Yu., Antonov V.G. Glutoxime, as an Inhibitor of Multiple Drug Resistance Phenotype Associated with Pgp Expression. Antibiotics and Chemotherapy. 2010; 5–6: 18–23. (in Russian)].Богуш Т.А., Дудко Е.А., Богуш Е.А., Кирсанов В.Ю., Антонов В.Г. Глутоксим как ингибитор фенотипа множественной ле‐ карственной резистентности, ассоциированной с экспрессией Pgp. Антибиотики и химиотерапия. 2010; 5–6: 18–23. [Bogush T.A., Dudko E.A., Bogush E.A., Kirsanov V.Yu., Antonov V.G. Glutoxime, as an Inhibitor of Multiple Drug Resistance Phenotype Associated with Pgp Expression. Antibiotics and Chemotherapy. 2010; 5–6: 18–23. (in Russian)].Ganga U.K., Kishori U., Reddy P.S. Cisplatin and/or etoposide induces oxidative stress in testicular, hepatic and kidney tissues in male albino mice. J Biol Earth Sci. 2013; 2 (2): 249–254.Ganga U.K., Kishori U., Reddy P.S. Cisplatin and/or etoposide induces oxidative stress in testicular, hepatic and kidney tissues in male albino mice. J Biol Earth Sci. 2013; 2 (2): 249–254.Papież M.A. The influence of curcumin and (‐)‐epicatechin on the genotoxicity and myelosuppression induced by etoposide in bone marrow cells of male rats. Drug Chem Toxicol. 2013 Jan; 36 (1): 93–101. doi: 10.3109/01480545.2012.726626.Papież M.A. The influence of curcumin and (‐)‐epicatechin on the genotoxicity and myelosuppression induced by etoposide in bone marrow cells of male rats. Drug Chem Toxicol. 2013 Jan; 36 (1): 93–101. doi: 10.3109/01480545.2012.726626.Дурнев А.Д., Смольникова Н.М., Скосырева А.М., Шреде О.В., Гуськова Т.А., Верстакова О.Л., Сюбаев Р.Д. Методические рекомендации по изучению репродуктивной токсичности лекарственных средств. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. М., 2013. 87–87. [Durnev A.D., Smol’nikova N.M., Skosyreva A.M., Shrede O.V., Gus’kova T.A., Verstakova O.L., Syubayev R.D. Guidelines for the study of reproductive toxicity of drugs. Guidelines for conducting preclinical studies of drugs. Moscow, 2013. 87–90. (in Russian)].Дурнев А.Д., Смольникова Н.М., Скосырева А.М., Шреде О.В., Гуськова Т.А., Верстакова О.Л., Сюбаев Р.Д. Методические рекомендации по изучению репродуктивной токсичности лекарственных средств. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. М., 2013. 87–87. [Durnev A.D., Smol’nikova N.M., Skosyreva A.M., Shrede O.V., Gus’kova T.A., Verstakova O.L., Syubayev R.D. Guidelines for the study of reproductive toxicity of drugs. Guidelines for conducting preclinical studies of drugs. Moscow, 2013. 87–90. (in Russian)].Петри А., Сэбин К. Наглядная медицинская статистика. М., 2015. 216. [Petri A., Sebin K. Medical Statistics. Moscow, 2015. 216. (in Russian)].Петри А., Сэбин К. Наглядная медицинская статистика. М., 2015. 216. [Petri A., Sebin K. Medical Statistics. Moscow, 2015. 216. (in Russian)].Тимина Е.А., Карпова Г.В., Чурин A.A., Боровская Т.Г., Ламзина Т.Ю., Гольдберг В.Е. Реакция системы крови в отдаленные сроки после воздействия этопозида у беременных крыс. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2007; Прил. 1: 75–79. [Timina Ye.A., Karpova G.V., Churin A.A., Borovskaya T.G., Lamzina T.YU., Gol’dberg V.Ye. The reaction of the blood system in the long term after exposure to etoposide in pregnant rats. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2007; Suppl. 1: 75–79. (in Russian)].Тимина Е.А., Карпова Г.В., Чурин A.A., Боровская Т.Г., Ламзина Т.Ю., Гольдберг В.Е. Реакция системы крови в отдаленные сроки после воздействия этопозида у беременных крыс. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2007; Прил. 1: 75–79. [Timina Ye.A., Karpova G.V., Churin A.A., Borovskaya T.G., Lamzina T.YU., Gol’dberg V.Ye. The reaction of the blood system in the long term after exposure to etoposide in pregnant rats. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2007; Suppl. 1: 75–79. (in Russian)].

The authors declare that there are no conflicts of interest present.