oncotomskСибирский онкологический журналSiberian journal of oncology1814-48612312-3168Tomsk National Research Medical Сепtеr of the Russian Academy of Sciences10.21294/1814-4861-2019-18-1-86-94oncotomsk-965Research ArticleОПЫТ РАБОТЫ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ УЧРЕЖДЕНИЙONCOLOGY PRACTICEФенотипическая пластичность метастатической меланомыPhenotypic plasticity of metastatic melanomahttps://orcid.org/0000-0002-7659-6045МихайловаИ. Н.MikhaylovaI. N.

Михайлова Ирина Николаевна, доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения биотерапии опухолеи. SPIN‐код: 4271‐2846. Researcher ID (WOS): Y‐6159‐2018. Author ID (Scopus): 8534967300.

г. Москва, 115478, Каширское шоссе, 24.

Irina N. Mikhaylova, DSc, Leading Researcher, Department of Tumor Biotherapy.Researcher ID (WOS): Y‐6159‐2018. Author ID (Scopus): 8534967300.

24, Kashirskoye shosse, 115478, Moscow

irmikhaylova@gmail.comАнуроваО. А.АnurovaO. A.

Анурова Ольга Александровна, доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения патологической анатомии опухолеи.

г. Москва, 115478, Каширское шоссе, 24.

Olga A. Anurova, DSc, Leading Researcher, Department of Pathological Anatomy of Tumors.

24, Kashirskoye shosse, 115478, Moscow

https://orcid.org/0000-0002-7838-1005ЛушниковаА. А.LushnikovaA. A.

Лушникова Анна Александровна, доктор биологических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории онкогеномики.

г. Москва, 115478, Каширское шоссе, 24.

Anna A. Lushnikova, DSc, Leading Researcher, Cancer Genomics Laboratory.

24, Kashirskoye shosse, 115478, Moscow

ЦыгановаИ. В.TsyganovaI. V.

Цыганова Ирина Викторовна, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории онкогеномики.

г. Москва, 115478, Каширское шоссе, 24.

Irina V. Tsyganova, PhD, Senior Researcher, Cancer Genomics Laboratory.

24, Kashirskoye shosse, 115478, Moscow

https://orcid.org/0000-0003-2213-5785СендеровичА. И.SenderovichА. S.

Сендерович Анастасия Ильинична, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения патологической анатомии опухолеи.SPIN‐код: 4602‐7378. Researcher ID (WOS): Y‐5462‐2018. Author ID (Scopus): 23096390400.

г. Москва, 115478, Каширское шоссе, 24.

Anastasia I. Senderovich, PhD, Senior Researcher, Department of Pathological Anatomy of Tumors. SPIN‐код: 4602‐7378. Researcher ID (WOS): Y‐5462‐2018. Author ID (Scopus): 23096390400.

24, Kashirskoye shosse, 115478, Moscow

https://orcid.org/0000-0002-0501-0326КондратьеваТ. Т.KondratievaT. Т.

Кондратьева Татьяна Тихоновна, доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник лаборатории клинической цитологии.SPIN‐код: 205571. Researcher ID (WOS): Y‐5932‐2018. Author ID (Scopus): 9234963800.

г. Москва, 115478, Каширское шоссе, 24.

Tatiana T. Kondratyeva, DSc, Leading Researcher, Laboratory of Clinical Cytology. SPIN‐код: 205571. Researcher ID (WOS): Y‐5932‐2018. Author ID (Scopus): 9234963800.

24, Kashirskoye shosse, 115478, Moscow

https://orcid.org/0000-0002-8562-6082ДемидовЛ. В.DemidovL. V.

Демидов Лев Вадимович, доктор медицинских наук, заведующий отделением биотерапии опухолеи. SPIN‐код: 5362‐ 6386. Author ID (Scopus): 173317.

г. Москва, 115478, Каширское шоссе, 24.

Lev V. Demidov, DSc, Head of the Department of Tumor Biochemistry. SPIN‐код: 5362‐6386. Author ID (Scopus): 173317.

24, Kashirskoye shosse, 115478, Moscow

https://orcid.org/0000-0003-4767-6983МазуренкоН. Н.MazurenkoN. N.

Мазуренко Наталия Николаевна, доктор биологических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории онкогеномики.

г. Москва, 115478, Каширское шоссе, 24.

Natalia N. Mazurenko, DSc, Leading Researcher, Cancer Genomics Laboratory.

24, Kashirskoye shosse, 115478, Moscow

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава РоссииРоссияN.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of the Russian FederationRussian Federation2019280220191818694Copyright © Михайлова И.Н., Анурова О.А., Лушникова А.А., Цыганова И.В., Сендерович А.И., Кондратьева Т.Т., Демидов Л.В., Мазуренко Н.Н., 20192019Михайлова И.Н., Анурова О.А., Лушникова А.А., Цыганова И.В., Сендерович А.И., Кондратьева Т.Т., Демидов Л.В., Мазуренко Н.Н.Mikhaylova I.N., Аnurova O.A., Lushnikova A.A., Tsyganova I.V., Senderovich А.S., Kondratieva T.Т., Demidov L.V., Mazurenko N.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.siboncoj.ru/jour/article/view/965

Актуальность. Метастатическая меланома отличается клинико-морфологической гетерогенностью и пластичностью. Встречаются редкие случаи метастатической меланомы, которые практически не экспрессируют меланоцитарных маркеров. Гиcтологически такие меланомы требуют дифференциальной диагностики от морфологически сходных немеланоцитарных опухолей, саркомы или лимфомы. Цель исследования – исследование неординарных случаев метастатической меланомы с низкой экспрессией дифференцировочных маркеров. материал и методы. Описаны 15 случаев меланомы с необычными клинико-морфологическими характеристиками. Опухоли подверглись морфологическому, цитологическому исследованию, иммуногистохимическому и FISH-анализу, были определены мутации в генах BRAF, NRAS и KIT. Результаты. Первичные меланомы часто не содержали пигмента, что затрудняло дифференциальную диагностику опухоли. Опухоли располагались чаще всего на спине, голени или голове, у 4 пациентов первичные очаги не выявлены. Метастатические поражения представляли собой крупные узловые новообразования в мягких тканях в области спины либо нижней конечности. Большинство опухолей относились к смешанному или веретеноклеточному гистологическим типам. Веретенообразные клетки отмечены и при цитологических исследованиях. При генетическом анализе мутации в гене BRAF выявлены в 27 % меланом, мутации в генах NRAS и KIT не обнаружены. В 4 случаях с помощью FISH проведен анализ на наличие реаранжировки гена EWSR1, при этом диагноз саркомы не подтвердился. Полученные результаты указывают на гистологическую и молекулярную неоднородность и фенотипическую пластичность исследованных меланом. Ряд выявленных молекулярно-генетических особенностей сближает эти опухоли с саркомами.

Introduction. Metastatic melanoma is characterized by clinical and morphological heterogeneity and plasticity. Rare cases of metastatic melanoma are known, that have no visual expression of melanocytic markers. Contradictory histology of such melanomas requires a differential diagnosis from morphologically similar non- melanocytic tumors, sarcoma or lymphoma. objective is to describe the extraordinary cases of metastatic melanomas with low expression of differentiation markers. material and methods. 15 melanoma cases with unusual clinical and morphological characteristics were included in the study. These tumors were examined by pathologist and cytologist, by immunohistochemical and FISH analyses, mutations in BRAF, NRAS and KIT genes were detected by PCR. results. Some primary tumors were amelanotic, therefore, they were difficult for differential tumor diagnosis. Most frequently, primary tumors were located on the back, shin or head. In 4 patients the primary focuses were not detected. Metastatic lesions were as large nodular tumors in soft tissues of the back or lower limb. Most tumors belong to mixed or spindle-cell histological types. Spindle-shaped cells were also revealed by cytological analysis. BRAF gene mutations were identified by genetic analysis in 27 % of tumors, NRAS and KIT gene mutations were not detected. In 4 cases FISH analysis was performed to detect EWSR1 gene rearrangements, but it did not confirm the diagnosis of sarcoma. conclusion. The results indicate the presence of a heterogeneous group of melanoma cases, which have a number of morphological and molecular features that bring them closer to sarcomas.

меланома кожицитологические и гистологические особенностимутационный статус опухолигетерогенностьгенетическое исследованиеиммуногистохимические маркерыskin melanomacytological and histological featurestumor mutation statusheterogeneitygenetic researchimmunohistochemical markersReferencesМазуренко Н.Н. Молекулярно‐генетические факторы и маркеры меланомы. Молекулярно‐генетические маркеры опухолей. М., 2016. 85–128. [Mazurenko N.N. Molecular‐genetic factors and markers of melanoma. Molecular‐Genetic Tumor Markers. Moscow, 2016. 85–128. (in Russian)].Мазуренко Н.Н. Молекулярно‐генетические факторы и маркеры меланомы. Молекулярно‐генетические маркеры опухолей. М., 2016. 85–128. [Mazurenko N.N. Molecular‐genetic factors and markers of melanoma. Molecular‐Genetic Tumor Markers. Moscow, 2016. 85–128. (in Russian)].Leonardi G.C., Falzone L., Salemi R., Zanghì A., Spandidos D.A., Mccubrey J.A., Candido S., Libra M. Cutaneous melanoma: From patho‐ genesis to therapy (Review). Int J Oncol. 2018 Apr; 52 (4): 1071–80. doi: 10.3892/ijo.2018.4287.Leonardi G.C., Falzone L., Salemi R., Zanghì A., Spandidos D.A., Mccubrey J.A., Candido S., Libra M. Cutaneous melanoma: From patho‐ genesis to therapy (Review). Int J Oncol. 2018 Apr; 52 (4): 1071–80. doi: 10.3892/ijo.2018.4287.Magro С.M., Crowson A.N., Mihm M.C.Jr3. Unusual variants of malignant melanoma. Mod Pathol. 2006 Feb; 19 Suppl 2: S41–70. doi: 10.1038/modpathol.3800516.Magro С.M., Crowson A.N., Mihm M.C.Jr3. Unusual variants of malignant melanoma. Mod Pathol. 2006 Feb; 19 Suppl 2: S41–70. doi: 10.1038/modpathol.3800516.Banerjee S.S., Eyden B. Divergent differentiation in malignant melanomas: a review. Histopathology. 2008 Jan; 52 (2): 119–29. doi: 10.1111/j.1365‐2559.2007.02823.x.Banerjee S.S., Eyden B. Divergent differentiation in malignant melanomas: a review. Histopathology. 2008 Jan; 52 (2): 119–29. doi: 10.1111/j.1365‐2559.2007.02823.x.Ordóñez N.G. Value of melanocytic‐associated immunohis‐ tochemical markers in the diagnosis of malignant melanoma: a review and update. Hum Pathol. 2014 Feb; 45 (2): 191–205. doi: 10.1016/j. humpath.2013.02.007.Ordóñez N.G. Value of melanocytic‐associated immunohis‐ tochemical markers in the diagnosis of malignant melanoma: a review and update. Hum Pathol. 2014 Feb; 45 (2): 191–205. doi: 10.1016/j. humpath.2013.02.007.Pletneva M.A., Andea A., Palanisamy N., Betz B.L., Carskadon S., Wang M., Patel R.M., Fullen D.R., Harms P.W. Clear cell melanoma: a cutaneous clear cell malignancy. Arch Pathol Lab Med. 2014 Oct; 138 (10): 1328–36. doi: 10.5858/arpa.2014‐0307‐CC.Pletneva M.A., Andea A., Palanisamy N., Betz B.L., Carskadon S., Wang M., Patel R.M., Fullen D.R., Harms P.W. Clear cell melanoma: a cutaneous clear cell malignancy. Arch Pathol Lab Med. 2014 Oct; 138 (10): 1328–36. doi: 10.5858/arpa.2014‐0307‐CC.Agaimy A., Specht K., Stoehr R., Lorey T., Märkl B., Niedobitek G., Straub M., Hager T., Reis A.C., Schilling B., Schneider-Stock R., Hartmann A., Mentzel T. Metastatic Malignant Melanoma With Complete Loss of Differentiation Markers (Undifferentiated/Dedifferentiated Melanoma): Analysis of 14 Patients Emphasizing Phenotypic Plasticity and the Value of Molecular Testing as Surrogate Diagnostic Marker. Am J Surg Pathol. 2016 Feb; 40 (2): 181–91. doi: 10.1097/PAS.0000000000000527.Agaimy A., Specht K., Stoehr R., Lorey T., Märkl B., Niedobitek G., Straub M., Hager T., Reis A.C., Schilling B., Schneider-Stock R., Hartmann A., Mentzel T. Metastatic Malignant Melanoma With Complete Loss of Differentiation Markers (Undifferentiated/Dedifferentiated Melanoma): Analysis of 14 Patients Emphasizing Phenotypic Plasticity and the Value of Molecular Testing as Surrogate Diagnostic Marker. Am J Surg Pathol. 2016 Feb; 40 (2): 181–91. doi: 10.1097/PAS.0000000000000527.Kacerovska D., Michal M., Kutzner H., Rychnovsky J., Kazakov D.V. Metastatic desmoplastic malignant melanoma associated with low‐grade myofibroblastic sarcoma. Am J Dermatopathol. 2009 Jul; 31 (5): 490–4. doi: 10.1097/DAD.0b013e31819afdaa.Kacerovska D., Michal M., Kutzner H., Rychnovsky J., Kazakov D.V. Metastatic desmoplastic malignant melanoma associated with low‐grade myofibroblastic sarcoma. Am J Dermatopathol. 2009 Jul; 31 (5): 490–4. doi: 10.1097/DAD.0b013e31819afdaa.Kiuru M., McDermott G., Berger M., Halpern A.C., Busam K.J. Des‐ moplastic melanoma with sarcomatoid dedifferentiation. Am J Surg Pathol. 2014 Jun; 38 (6): 864–70. doi: 10.1097/PAS.0000000000000201.Kiuru M., McDermott G., Berger M., Halpern A.C., Busam K.J. Des‐ moplastic melanoma with sarcomatoid dedifferentiation. Am J Surg Pathol. 2014 Jun; 38 (6): 864–70. doi: 10.1097/PAS.0000000000000201.DiMaio S.M., Mackay B., Smith J.L. Jr, Dickersin G.R. Neurosar‐ comatous transformation in malignant melanoma: an ultrastructural study. Cancer. 1982 Dec 1; 50 (11): 2345–54.DiMaio S.M., Mackay B., Smith J.L. Jr, Dickersin G.R. Neurosar‐ comatous transformation in malignant melanoma: an ultrastructural study. Cancer. 1982 Dec 1; 50 (11): 2345–54.Jalas J.R., Vemula S., Bezrookove V., Leboit P.E. Simko J.P., Bastian B.C. Metastatic melanoma with striking adenocarcinomatous differ‐ entiation illustrating phenotypic plasticity in melanoma. Am J Surg Pathol. 2011 Sep; 35 (9): 1413–8. doi: 10.1097/PAS.0b013e31822280d8.Jalas J.R., Vemula S., Bezrookove V., Leboit P.E. Simko J.P., Bastian B.C. Metastatic melanoma with striking adenocarcinomatous differ‐ entiation illustrating phenotypic plasticity in melanoma. Am J Surg Pathol. 2011 Sep; 35 (9): 1413–8. doi: 10.1097/PAS.0b013e31822280d8.Patel R.M., Downs-Kelly E., Weiss S.W., Folpe A.L., Tubbs R.R., Tuthill R.J., Goldblum J.R., Skacel M. Dual‐color, break‐apart fluorescence in situ hybridization for EWS gene rearrangement distinguishes clear cell sarcoma of soft tissue from malignant melanoma. Mod Pathol. 2005 Dec; 18 (12): 1585–90. doi: 10.1038/modpathol.3800503.Patel R.M., Downs-Kelly E., Weiss S.W., Folpe A.L., Tubbs R.R., Tuthill R.J., Goldblum J.R., Skacel M. Dual‐color, break‐apart fluorescence in situ hybridization for EWS gene rearrangement distinguishes clear cell sarcoma of soft tissue from malignant melanoma. Mod Pathol. 2005 Dec; 18 (12): 1585–90. doi: 10.1038/modpathol.3800503.Hocar O., Le Cesne A., Berissi S., Terrier P., Bonvalot S., Vanel D., Auperin A., Le Pechoux C., Bui B., Coindre J.M., Robert C. Clear Cell Sarcoma (Malignant Melanoma) of Soft Parts: A Clinicopatho‐ logic Study of 52 Cases. Dermatol Res Pract. 2012; 2012: 984096. doi: 10.1155/2012/984096.Hocar O., Le Cesne A., Berissi S., Terrier P., Bonvalot S., Vanel D., Auperin A., Le Pechoux C., Bui B., Coindre J.M., Robert C. Clear Cell Sarcoma (Malignant Melanoma) of Soft Parts: A Clinicopatho‐ logic Study of 52 Cases. Dermatol Res Pract. 2012; 2012: 984096. doi: 10.1155/2012/984096.Doyle L.A. Non‐mesenchymal Mimics of Sarcoma. Surg Pathol Clin. 2015 Sep; 8 (3): 493–513. doi: 10.1016/j.path.2015.05.010.Doyle L.A. Non‐mesenchymal Mimics of Sarcoma. Surg Pathol Clin. 2015 Sep; 8 (3): 493–513. doi: 10.1016/j.path.2015.05.010.Mazurenko N.N., Tsyganova I.V., Lushnikova A.A., Ponkratova D.A., Anurova O.A., Cheremushkin E.A., Mikhailova I.N., Demidov L.V. Spec‐ trum of oncogene mutations differs among melanoma subtypes. Molecular Biology. 2015; 49 (6): 917–923. doi: 10.1134/S0026893315060163.Mazurenko N.N., Tsyganova I.V., Lushnikova A.A., Ponkratova D.A., Anurova O.A., Cheremushkin E.A., Mikhailova I.N., Demidov L.V. Spec‐ trum of oncogene mutations differs among melanoma subtypes. Molecular Biology. 2015; 49 (6): 917–923. doi: 10.1134/S0026893315060163.Мазуренко Н.Н., Цыганова И.В., Лушникова А.А., Анурова О.А., Понкратова Д.А., Вихрова А.Н., Утяшев И.А. Мутантный статус и некоторые клинико‐морфологические особенности меланомы кожи. Российский онкологический журнал. 2017; 22 (2): 60–65. [Mazurenko N.N., Tsyganova I.V., Lushnikova A.A., Anurova O.A., Ponkratova D.A., Vikhrova A.N., Utyashev I.A. Mutational status and some clinico‐morphological features of cutaneous melanoma. Russian Journal of Oncology. 2017; 22 (2): 60–65. (in Russian)]. doi: 10.18821/1028‐9984‐2017‐22‐2‐60‐65.Мазуренко Н.Н., Цыганова И.В., Лушникова А.А., Анурова О.А., Понкратова Д.А., Вихрова А.Н., Утяшев И.А. Мутантный статус и некоторые клинико‐морфологические особенности меланомы кожи. Российский онкологический журнал. 2017; 22 (2): 60–65. [Mazurenko N.N., Tsyganova I.V., Lushnikova A.A., Anurova O.A., Ponkratova D.A., Vikhrova A.N., Utyashev I.A. Mutational status and some clinico‐morphological features of cutaneous melanoma. Russian Journal of Oncology. 2017; 22 (2): 60–65. (in Russian)]. doi: 10.18821/1028‐9984‐2017‐22‐2‐60‐65.Harbst K., Lauss M., Cirenajwis H., Winter C., Howlin J., Törngren T., Kvist A., Nodin B., Olsson E., Häkkinen J., Jirström K., Staaf J. Lundgren L., Olsson H., Ingvar C., Gruvberger-Saal S.K., Saal L.H., Jönsson G. Molecular and genetic diversity in the metastatic process of melanoma. J Pathol. 2014 May; 233 (1): 39–50. doi: 10.1002/path.4318.Harbst K., Lauss M., Cirenajwis H., Winter C., Howlin J., Törngren T., Kvist A., Nodin B., Olsson E., Häkkinen J., Jirström K., Staaf J. Lundgren L., Olsson H., Ingvar C., Gruvberger-Saal S.K., Saal L.H., Jönsson G. Molecular and genetic diversity in the metastatic process of melanoma. J Pathol. 2014 May; 233 (1): 39–50. doi: 10.1002/path.4318.Cipriani N.A., Letovanec I., Hornicek F.J., Mullen J.T., Duan Z., Borger D.R., Nielsen G.P. BRAF mutation in ‘sarcomas’: a possible method to detect de‐differentiated melanomas. Histopathology. 2014 Apr; 64 (5): 639–46. doi: 10.1111/his.12305.Cipriani N.A., Letovanec I., Hornicek F.J., Mullen J.T., Duan Z., Borger D.R., Nielsen G.P. BRAF mutation in ‘sarcomas’: a possible method to detect de‐differentiated melanomas. Histopathology. 2014 Apr; 64 (5): 639–46. doi: 10.1111/his.12305.Liu C., Ren Y., Li X., Cao Y., Chen Y., Cui X., Li L., Li F. Absence of 19 known hotspot oncogenic mutations in soft tissue clear cell sarcoma: two cases report with review of the literature. Int J Clin Exp Pathol. 2014; 7 (8): 5242–5249.Liu C., Ren Y., Li X., Cao Y., Chen Y., Cui X., Li L., Li F. Absence of 19 known hotspot oncogenic mutations in soft tissue clear cell sarcoma: two cases report with review of the literature. Int J Clin Exp Pathol. 2014; 7 (8): 5242–5249.Wagner B.P., Epperla N., Medina-Flores R. Diagnostic dilemma: late presentation of amelanotic BRAF‐negative metastatic malignant melanoma resembling clear cell sarcoma: a case report. Diagn Pathol. 2013 Nov 25; 8: 192. doi: 10.1186/1746‐1596‐8‐192.Wagner B.P., Epperla N., Medina-Flores R. Diagnostic dilemma: late presentation of amelanotic BRAF‐negative metastatic malignant melanoma resembling clear cell sarcoma: a case report. Diagn Pathol. 2013 Nov 25; 8: 192. doi: 10.1186/1746‐1596‐8‐192.Bønnelykke-Behrndtz M.L., Steiniche T., Damsgaard T.E., Georgsen J.B., Danielsen A., Bastholt L., Møller H.J., Nørgaard P.H., Schmidt H. MelanA‐negative spindle‐cell associated melanoma, a distinct inflamma‐ tory phenotype correlated with dense infiltration of CD163 macrophages and loss of E‐cadherin. Melanoma Res. 2015 Apr; 25 (2): 113–8. doi: 10.1097/CMR.0000000000000138.Bønnelykke-Behrndtz M.L., Steiniche T., Damsgaard T.E., Georgsen J.B., Danielsen A., Bastholt L., Møller H.J., Nørgaard P.H., Schmidt H. MelanA‐negative spindle‐cell associated melanoma, a distinct inflamma‐ tory phenotype correlated with dense infiltration of CD163 macrophages and loss of E‐cadherin. Melanoma Res. 2015 Apr; 25 (2): 113–8. doi: 10.1097/CMR.0000000000000138.Kalluri R. EMT: when epithelial cells decide to become mesen‐ chymal‐like cells. J Clin Invest. 2009 Jun; 119 (6): 1417–9. doi: 10.1172/ JCI39675.Kalluri R. EMT: when epithelial cells decide to become mesen‐ chymal‐like cells. J Clin Invest. 2009 Jun; 119 (6): 1417–9. doi: 10.1172/ JCI39675.Acloque H., Adams M.S., Fishwick K., Bronner-Fraser M., Nieto M.A. Epithelial‐mesenchymal transitions: the importance of changing cell state in development and disease. J Clin Invest. 2009; 119 (6): 1438‐–1449. doi: 10.1172/JCI38019.Acloque H., Adams M.S., Fishwick K., Bronner-Fraser M., Nieto M.A. Epithelial‐mesenchymal transitions: the importance of changing cell state in development and disease. J Clin Invest. 2009; 119 (6): 1438‐–1449. doi: 10.1172/JCI38019.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.