ПОВЫШЕНИЕ УРОВНЯ ЭКСПРЕССИИ miR-204-5P В КЛЕТКАХ МЕЛАНОМЫ ПОД ВОЗДЕЙСТВИЕМ ДАКАРБАЗИНА

МикроРНК участвуют в регуляции на эпигенетическом уровне многочисленных критических биологических процессов, включая клеточную пролиферацию, дифференцировку, миграцию и инвазию, функционируя в качестве онкосупрессоров или онкогенов. Ранее было определено, что микроРНК miR-204-5p характеризуется сниженным уровнем при меланоме. Основной целью данного исследования явилось определение эффектов изменения уровня экспрессии микроРНК при воздействии на клетки меланомы цитостатическим агентом дакарбазином in vitro, а также синтетическим аналогом miR-204-5p in vivo. Уровень экспрессии miR-204-5p и miR-211 в клетках меланомы оценивали с помощью ПЦР в реальном времени. Противоопухолевые эффекты in vivo определялись при оценке динамики роста опухолевого узла. Токсические эффекты оценивались по поведению животных, потреблению жидкости, корма, а также по уровню АЛТ, АСТ, креатинина, мочевины. На модели меланомы C57BL6 определено, что введение синтетического аналога miR-204-5p не вызвало значимых изменений исследуемой микроРНК в опухолевых клетках. Вместе с тем противоопухолевый препарат дакарбазин в клетках меланомы in vitro приводил к повышению уровня исследуемой микроРНК более чем в 20 раз. Полученные результаты исследования указывают на возможность восстановления уровня miR-204-5p под воздействием цитостатической терапии. С учетом выявленного нами ранее ингибирующего эффекта miR-204-5p на пролиферацию клеток меланомы стоит предположить, что данная микроРНК может играть роль в поддержании дормантного состояния опухолевых клеток. Полученные данные требуют дальнейшего разъяснения, так как это может иметь значение для понимания развития метастазирования, а также прогнозирования эффективности противоопухолевой терапии при меланоме.

1. Maverakis E., Cornelius L.A., Bowen G.M., Phan T., Patel F.B., Fitzmaurice S., He Y., Burrall B., Duong C., Kloxin A.M., Sultani H., Wilken R., Martinez S.R., Patel F. Metastatic Melanoma - a review of current and future treatment options. Acta Derm Venereol. 2015 May; 95(5): 516-24. https://doi.org/10.2340/00015555-2035.

2. Xin Y., Huang Q., Zhang P., Yang M., Hou X.Y., Tang J.Q., Zhang L.Z., Jiang G. Meta-Analysis of the Safety and Efficacy of Interferon Combined With Dacarbazine Versus Dacarbazine Alone in Cutaneous Malignant Melanoma. Medicine (Baltimore). 2016 Apr; 95(16): e3406. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000003406.

3. Hafeez A., Kazmi I. Dacarbazine nanoparticle topical delivery system for the treatment of melanoma. Sci Rep. 2017 Nov 28; 7(1): 16517. https://doi.org/10.1038/s41598-017-16878-1.

4. Zwergel1 C., Giulia, S., Valente S., Mai A. Histone Deacetylase Inhibitors: Updated Studies in Various Epigenetic-Related Diseases. J Clin Epigenet. 2016 Mar; 2(1/7): 1-15. https://doi.org/10.21767/2472-1158.100015.

5. Lujambio A., Lowe S.W. The microcosmos of cancer. Nature. 2012 Feb 15; 482(7385): 347-55. https://doi.org/10.1038/nature10888.

6. Palkina N., Komina A., Aksenenko M., Ruksha T. MicroRNA 2045p decreases proliferation/viability and the ability to form colonies in melanoma cells. J Clin Investig Dermatol. 2017 Oct; 137(10/2): 29. https://doi.org/10.1016/j.jid.2017.07.777.

7. Yin Y., Zhang B., Wang W., Fei B., Quan C., Zhang J., Song M., Bian Z., Wang Q., Ni S., Hu Y., Mao Y., Zhou L., Wang Y., Yu J., Du X., Hua D., Huang Z. MiR-204-5p inhibits proliferation and invasion and enhances chemotherapeutic sensitivity of colorectal cancer cells by downregulating RAB22A. Clin. Cancer Res. 2014 Oct 7; 20: 6187-99. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-14-1030.

8. Díaz-Martínez M., Benito-Jardón L., Alonso L., Koetz-Ploch L., Hernando E., Teixidó J. miR-204-5p and miR-211-5p Contribute to BRAF Inhibitor Resistance in Melanoma. Cancer Res. 2018 Feb 15; 78(4): 1017-30. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-17-1318.

9. Gao W., Wu Y., He X., Zhang C., Zhu M., Chen B., Liu Q., Qu X., Li W., Wen S., Wang B. MicroRNA-204-5p inhibits invasion and metastasis of laryngeal squamous cell carcinoma by suppressing forkhead box C1. J Cancer. 2017 Jul 21; 8(12): 2356-68. https://doi.org/10.7150/jca.19470.

10. Xia B., Yang S., Liu T., Lou G. miR-211 suppresses epithelial ovarian cancer proliferation and cell-cycle progression by targeting Cyclin D1 and CDK6. Mol Cancer. 2015 Mar 11; 14: 57. https://doi.org/10.1186/s12943015-0322-4.

11. Galasso M., Morrison C., Minotti L., Corrà F., Zerbinati C., Agnoletto C., Baldassari F., Fassan M., Bartolazzi A., Vecchione A., Nuovo G.J., Di Leva G., D’Atri S., Alvino E., Previati M., Nickoloff B.J., Croce C.M., Volinia S. Loss of miR-204 expression is a key event in melanoma. Mol Cancer. 2018 Mar 9; 17(1): 71. https://doi.org/10.1186/s12943018-0819-8.

12. Liu L., Wang J., Li X., Ma J., Shi C., Zhu H., Xi Q., Zhang J., Zhao X., Gu M. MiR-204-5p suppresses cell proliferation by inhibiting IGFBP5 in papillary thyroid carcinoma. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2015 Nov 3; 457: 621-6. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2015.01.037.

13. Lou S., Zhao Z., Dezort M., Lohneis T., Zhang C. Multifunctional Nanosystem for Targeted and Controlled Delivery of Multiple ChemotherapeuticAgents for the Treatment of Drug-Resistant Breast Cancer. ACS Omega. 2018 Aug 31; 3(8): 9210-19. https://doi.org/10.1021/acsomega.8b00949.

14. Tian F., Dahmani F.Z., Qiao J., Ni J., Xiong H., Liu T., Zhou J., Yao J. A targeted nanoplatform co-delivering chemotherapeutic and antiangiogenic drugs as a tool toreverse multidrug resistance in breast cancer. Acta Biomater. 2018 Jul 15; 75: 398-412. https://doi.org/10.1016/j.actbio.2018.05.050.

15. Drusco A., Croce C.M. MicroRNAs and Cancer: A Long Story for Short RNAs. Adv Cancer Res. 2017; 135: 1-24. https://doi.org/10.1016/ bs.acr.2017.06.005.

16. Happold C., Roth P., Silginer M., Florea A.M., Lamszus K., Frei K., Deenen R., Reifenberger G., Weller M. Interferon-β induces loss of spherogenicity and overcomes therapy resistance of glioblastomastem cells. Mol Cancer Ther. 2014 Apr; 13(4): 948-61. https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-13-0772.

17. Marusyka A., Polak K. Tumor heterogeneity: causes and consequences. Biochim Biophys Acta. 2010 Jan; 1805(1): 105. https://doi.org/10.1016/j.bbcan.2009.11.002.

18. Tisty T., Coussens L. Tumor stroma and regulation of cancer development. Annu. Rev. Pathol. 2006. 1: 119-50. https://doi.org/10.1146/annurev.pathol.1.110304.100224.

19. Pistollato F., Abbadi S., Rampazzo E., Persano L., Puppa D., Frasson C., Sarto E., Scienza R., D’avella D., Basso G. Intratumoral hypoxic gradient drives stem cells distribution and MGMT expression in glioblastoma. Stem Cells. 2010 May; 28(5): 851-62. https://doi.org/10.1002/stem.415.

20. Attaoua C., Vincent L., Jaoued A., Hadj-Kaddour K., Baï Q., De V., Vian L., Cuq P. Differential involvement of glutathione S-transferase mu 1 and multidrug resistance protein 1 in melanoma acquired resistance to vinca alkaloids. Fundam Clin Pharmacol. 2014 Oct; 29 (1): 62-71. https://doi.org/10.1111/fcp.12093.

21. Cabrini G., Fabbri E., Nigro L., Dechecchi M., Gambari R. Regulation of expression of O6-methylguanine-DNA methyltransferase and the treatment of glioblastoma (Review). Int J Oncol. 2015 May; 47 (2): 417-428. https://doi.org/10.3892/ijo.2015.3026.