ЭРАДИКАЦИЯ HCV-ИНФЕКЦИИ НА СТАДИИ ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ: ФАКТОР КАНЦЕРОПРЕВЕНЦИИ ИЛИ КАНЦЕРОГЕНЕЗА?

Гепатоцеллюлярная карцинома – одна из наиболее распространенных причин онкологической смертности и финальная стадия хронических заболеваний печени, как правило, формирующаяся у больных циррозом печени. Вирус гепатита С (HCV) обладает тропностью к печеночной ткани, а хроническое инфицирование этим вирусом приводит к прогрессирующему воспалению печени и развитию цирроза. Ранее применяемая терапия интерферонами (ИФН) имела относительно низкую эффективность и высокие риски развития побочных эффектов. В период применения ИФН было доказано, что элиминация вируса существенно снижает риск развития рака печени. Появление препаратов прямого противовирусного действия (ПППД) произвело революцию в лечении вирусного гепатита С с частотой элиминации вируса более 98 % и отличным профилем безопасности. Однако риск трансформации цирроза печени в гепатоцеллюлярную карциному остается высоким даже после эрадикации вируса ПППД. Опубликованные в настоящее время многочисленные исследования с противоречивыми результатами по вопросам возможной связи применения противовирусных препаратов прямого действия и увеличением частоты выявления или рецидива гепатоцеллюлярной карциномы предопределили проведение данного исследования.

Цель исследования – анализ отечественной и зарубежной литературы о влиянии противовирусной терапии хронического гепатита С интерферон-содержащими схемами и препаратами прямого противовирусного действия на риск развития или рецидива гепатоцеллюлярной карциномы.

Материал и методы. Проведен поиск доступных русскои англоязычных статей, опубликованных в базах данных PubMed, Scopus, E-library, Web of S cience, по ключевым словам: гепатоцеллюлярная карцинома, хронический гепатит С, препараты прямого противовирусного действия, цирроз печени, интерфероны, устойчивый вирусологический ответ, hepatocellular carcinoma, chronic hepatitis C, direct antiviral drugs, liver cirrhosis, interferons, sustained virologic response. Из 99 найденных исследований 21 было использовано для написания систематического обзора.

Результаты. Эрадикация вируса снижает риски ГЦК. Несмотря на сообщения о более высоком риске возникновения или рецидива гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов с циррозом печени в исходе хронического гепатита С после лечения ПППД по сравнению с интерферон-содержащими схемами, пока недостаточно данных, подтверждающих прямую связь между использованием ПППД и развитием гепатоцеллюлярной карциномы. При коррекции данных с учетом факторов риска статистически значимой разницы в частоте диагностики ГЦК между пациентами, получавшими лечение интерфероном или ПППД, не обнаружено.

Заключение. Эрадикация вируса является наиболее значимым фактором профилактики ГЦК, поэтому лечение ХГС не должно откладываться из-за риска развития ГЦК. Пациенты с циррозом печени требуют длительного периода наблюдения, даже после успешной терапии ХГС препаратами прямого противовирусного действия. Стратификация рисков ГЦК требует дальнейших исследований.

1. World Health Organization. Hepatitis C [Internet]. URL: http https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-c (cited 12.10.2018г.).

2. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2017 году: Государственный доклад. М., 2018. 268.

3. European Association for Study of Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection. J Hepatol. 2014 Feb; 60(2): 392–420. doi: 10.1016/j.jhep.2013.11.003.

4. Lafaro K.J., Demirjian A.N., Pawlik T.M. Epidemiology of hepatocellular carcinoma. Surg Oncol Clin N Am. 2015 Jan; 24(1): 1–17. doi: 10.1016/j.soc.2014.09.001.

5. Ferlay J., Soerjomataram I., Dikshit R., Eser S., Mathers C., Rebelo M., Parkin D.M., Forman D., Bray F. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int J Cancer. 2015 Mar 1; 136(5): E359–86. doi: 10.1002/ijc.29210.

6. Li D., Chung R. Impact of hepatitis C virus eradication on hepatocellular carcinogenesis. Cancer. 2015 Sep 1; 121(17): 2874–82. doi: 10.1002/cncr.29528.

7. Bruno S., Zuin M., Crosignani A., Rossi S., Zadra F., Roffi L., Borzio M., Redaelli A., Chiesa A., Silini E.M., Almasio P.L., Maisonneuve P. Predicting Mortality Risk in Patients With Compensated HCV-Induced Cirrhosis: A Long-Term Prospective Study. Am J Gastroenterol. 2009 May; 104(5): 1147–58. doi: 10.1038/ajg.2009.31.

8. Lafaro K.J., Demirjian A.N., Pawlik T.M. Epidemiology of hepatocellular carcinoma. Surg Oncol Clin N Am. 2015 Jan; 24(1): 1–17. doi: 10.1016/j.soc.2014.09.001.

9. London W.T., Petrick J.L., McGlynn K.A. Liver cancer. Cancer Epidemiology and Prevention. 4th ed. New York: Oxford University Press, 2018. 635–660.

10. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., Siegel R.L., Torre L.A., Jemal A. Global Cancer Statistics 2018: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2018 Nov; 68(6): 394–424. doi: 10.3322/caac.21492.

11. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2017 году (заболеваемость и смертность). М., 2018. 250.

12. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2007 году (заболеваемость и смертность). М., 2009. 245.

13. European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines: Management of hepatitis C virus infection. J Hepatol. 2011 Aug; 55(2): 245–64. doi: 10.1016/j.jhep.2011.02.023.

14. Niederau C., Hüppe D., Zehnter E., Möller B., Heyne R., Christensen S., Pfaff R., Theilmeier A., Alshuth U., Mauss S. Chronic hepatitis C: treat or wait? Medical decision making in clinical practice. World J Gastroenterol. 2012 Mar 28; 18(12): 1339–47. doi: 10.3748/wjg.v18.i12.1339.

15. Hiramatsu N., Oze T., Takehara T. Suppression of hepatocellular carcinoma development in hepatitis C patients given interferon-based antiviral therapy. Hepatol Res. 2015 Jan; 45(2): 152–61. doi: 10.1111/hepr.12393.

16. Yu M.L., Lin S.M., Chuang W.L., Dai C.Y., Wang J.H., Lu S.N., Sheen I.S., Chang W.Y., Lee C.M., Liaw Y.F. A sustained virological response to interferon or interferon/ribavirin reduces hepatocellular carcinoma and improves survival in chronic hepatitis C: A nationwide, multicentre study in Taiwan. Antivir Ther. 2006; 11(8): 985–94.

17. Singal A.K., Singh A., Jaganmohan S., Guturu P., Mummadi R., Kuo Y.F., Sood G.K. Antiviral therapy reduces risk of hepatocellular carcinoma in patients with hepatitis C virusrelated cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2010 Feb; 8(2): 192–9. doi: 10.1016/j.cgh.2009.10.026.

18. Rutter K., Stättermayer A.F., Beinhardt S., Scherzer T.M., SteindlMunda P., Trauner M., Ferenci P., Hofer H. Successful anti-viral treatment improves survival of patients with advanced liver disease due to chronic hepatitis C. Aliment Pharmacol Ther. 2015 Mar; 41(6): 521–31. doi: 10.1111/apt.13085.

19. Janjua N.Z., Chong M., Kuo M., Woods R., Wong J., Yoshida E.M., Sherman M., Butt Z.A., Samji H., Cook D., Yu A., Alvarez M., Tyndall M., Krajden M. Long-term effect of sustained virological response on hepatocellular carcinoma in patients with hepatitis C in Canada. J Hepatol. 2017 Mar; 66(3): 504–513. doi: 10.1016/j.jhep.2016.10.028.

20. Morgan T.R., Ghany M.G., Kim H.Y., Snow K.K., Shiffman M.L., De Santo J.L., Lee W.M., Di Bisceglie A.M., Bonkovsky H.L., Dienstag J.L., Morishima C., Lindsay K.L., Lok A.S.; HALT-C Trial Group. Outcome of sustained virological responders with histologically advanced chronic hepatitis C. Hepatology. 2010 Sep; 52(3): 833–44. doi: 10.1002/hep.23744.

21. van der Meer A.J., Veldt B.J., Feld J.J., Wedemeyer H., Dufour J.F., Lammert F., Duarte-Rojo A., Heathcote E.J., Manns M.P., Kuske L., Zeuzem S., Hofmann W.P., de Knegt R.J., Hansen B.E., Janssen H.L. Association Between Sustained Virological Response and All-Cause Mortality Among Patients With Chronic Hepatitis C and Advanced Hepatic Fibrosis. JAMA. 2012 Dec 26; 308(24): 2584–93. doi: 10.1001/jama.2012.144878.

22. Yoshida H., Tateishi R., Arakawa Y., Sata M., Fujiyama S., Nishiguchi S., Ishibashi H., Yamada G., Yokosuka O., Shiratori Y., Omata M. Benefit of interferon therapy in hepatocellular carcinoma prevention for individual patients with chronic hepatitis C. Gut 2004; 53: 425–430.

23. Morgan R.L., Baack B., Smith B.D., Yartel A., Pitasi M., FalckYtter Y. Eradication of hepatitis C virus infection and the development of hepatocellular carcinoma: a meta-analysis of observational studies. Ann Intern Med. 2013 Mar 5; 158(5 Pt 1): 329–37. doi: 10.7326/0003-4819158-5-201303050-00005.

24. Bartenschlager R., Lohmann V., Penin F. The molecular and structural basis of advanced antiviral therapy for hepatitis C virus infection. Nat Rev Microbiol. 2013 Jul; 11(7): 482–96. doi: 10.1038/nrmicro3046.

25. Kim W.R., Lake J.R., Smith J.M., Skeans M.A., Schladt D.P., Edwards E.B., Harper A.M., Wainright J.L., Snyder J.J., Israni A.K., Kasiske B.L. OPTN/SRTR 2013 Annual Data Report: liver. Am J Transplant. 2015 Jan; 15 Suppl 2: 1–28. doi: 10.1111/ajt.13197.

26. European Association for the Study of the Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018. J Hepatol. 2018 Aug; 69(2): 461–511. doi: 10.1016/j.jhep.2018.03.026.

27. Reig M., Mariño Z., Perelló C., Iñarrairaegui M., Ribeiro A., Lens S., Díaz A., Vilana R., Darnell A., Varela M., Sangro B., Calleja J.L., Forns X., Bruix J. Unexpected high rate of early tumor recurrence in patients with HCV-related HCC undergoing interferon-free therapy. J Hepatol. 2016 Oct; 65(4): 719–726. doi: 10.1016/j.jhep.2016.04.008.

28. Conti F., Buonfiglioli F., Scuteri A., Crespi C., Bolondi L., Caraceni P., Foschi F.G., Lenzi M., Mazzella G., Verucchi G., Andreone P., Brillanti S. Early occurrence and recurrence of hepatocellular carcinoma in HCVrelated cirrhosis treated with direct-acting antivirals. J Hepatol. 2016 Oct; 65(4): 727–733. doi: 10.1016/j.jhep.2016.06.015.

29. Waziry R., Hajarizadeh B., Grebely J., Amin J., Law M., Danta M., George J., Dore G. Hepatocellular carcinoma risk following directacting antiviral HCV therapy: A systematic review, meta-analyses, and meta-regression. J Hepatol. 2017 Dec; 67(6): 1204–1212. doi: 10.1016/j.jhep.2017.07.025.

30. Kanwal F., Kramer J., Asch S.M., Chayanupatkul M., Cao Y., El-Serag H.B. Risk of Hepatocellular Cancer in HCV Patients Treated With Direct-Acting Antiviral Agents. Gastroenterology. 2017 Oct; 153(4): 996–1005.e1. doi: 10.1053/j.gastro.2017.06.012.

31. Innes H., Barclay S.T., Hayes P.C., Fraser A., Dillon J.F., Stanley A., Bathgate A., McDonald S.A., Goldberg D., Valerio H., Fox R., Kennedy N., Bramley P., Hutchinson S.J. The risk of hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients with hepatitis C and sustained viral response: Role of the treatment regimen. J Hepatol. 2018 Apr; 68(4): 646–654. doi: 10.1016/j.jhep.2017.10.033.

32. Singer A.W., Reddy K.R., Telep L.E., Osinusi A.O., Brainard D.M., Buti M., Chokkalingam A.P. Direct-acting antiviral treatment for hepatitis C virus infection and risk of incident liver cancer: a retrospective cohort study. Aliment Pharmacol Ther. 2018 May; 47(9): 1278–1287. doi: 10.1111/apt.14593.

33. ANRS collaborative study group on hepatocellular carcinoma. Lack of evidence of an effect of direct-acting antivirals on the recurrence of hepatocellular carcinoma: data from three ANRS cohorts. J Hepatol. 2016 Oct; 65(4): 734–740. doi: 10.1016/j.jhep.2016.05.045.

34. Cabibbo G., Petta S., Calvaruso V., Cacciola I., Cannavò M.R., Madonia S., Distefano M., Larocca L., Prestileo T., Tinè F., Bertino G., Giannitrapani L., Benanti F., Licata A., Scalisi I., Mazzola G., Cartabellotta F., Alessi N., Barbàra M., Russello M., Scifo G., Squadrito G., Raimondo G., Craxì A., Di Marco V., Cammà C.; Rete Sicilia Selezione Terapia HCV (RESIST-HCV). Is early recurrence of hepatocellular carcinoma in HCV cirrhotic patients affected by treatment with direct-acting antivirals? A prospective multicentre study. Aliment Pharmacol Ther. 2017 Oct; 46(7): 688–695. doi: 10.1111/apt.14256.

35. Calvaruso V., Petta S., Cacciola I., Cabibbo G. Disease outcomes after DAA-induced SVR: Data from the resist-HCV cohort. Digestive and Liver Disease. 2018; 50(1): 12. doi: 10.1016/j.dld.2018.01.005.

36. Belli L.S., Perricone G., Adam R., Cortesi P.A., Strazzabosco M., Facchetti R., Karam V., Salizzoni M., Andujar R.L., Fondevila C., De Simone P., Morelli C., Fabregat-Prous J., Samuel D., Agarwaal K., Moreno Gonzales E., Charco R., Zieniewicz K., De Carlis L., Duvoux C.; all the contributing centers (www.eltr.org) and the European Liver and Intestine Transplant Association (ELITA). Impact of DAA in liver transplantation: major effects on the evolution of the indications and results. A study based on ELTR registry. J Hepatol. 2018 Oct; 69(4): 810–817. doi: 10.1016/j.jhep.2018.06.010.