Preview

Сибирский онкологический журнал

Расширенный поиск

ЦИТОПАТИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ БОР-НЕЙТРОНОЗАХВАТНОЙ ТЕРАПИИ НА УСКОРИТЕЛЬНОМ ИСТОЧНИКЕ ЭПИТЕПЛОВЫХ НЕЙТРОНОВ ДЛЯ КУЛЬТУРЫ КЛЕТОК ГЛИОБЛАСТОМЫ ЧЕЛОВЕКА

https://doi.org/10.21294/1814-4861-2019-18-4-34-42

Полный текст:

Аннотация

Бор-нейтронозахватная терапия (БНЗТ) – экспериментальный метод лучевой терапии, основанный на селективном повреждении клеток злокачественных опухолей за счет реакции между изотопом бор-10 и нейтроном. Клинические исследования на ядерных реакторах доказали эффективность данного вида терапии для пациентов с глиомами высокой степени злокачественности. Считается, что широкое внедрение методики в клиническую практику обеспечит компактные источники нейтронов на основе ускорителей заряженных частиц. Во всем мире ведется активная разработка новых ускорительных источников нейтронов, в том числе и в России: в Институте ядерной физики СО РАН был предложен и создан такой источник, на котором в настоящее время проводят доклинические испытания БНЗТ.

Цель исследования – определить цитопатические эффекты БНЗТ на ускорителе эпитепловых нейронов для культуры клетки глиобластомы человека U87 и выбрать концентрацию препаратов бора, не оказывающую токсического влияния на клетки до облучения in vitro.

Материал и методы. Клетки линии U87 инкубировали с борфенилаланином (BPA) и боркаптатом (BSH) в течение 1, 2 и 10 сут в различных концентрациях. Оценку цитопатических эффектов препаратов бора проводили с помощью МТТ-теста и клоногенного теста. Эффективность БНЗТ на клеточной линии U87 определяли на основании клоногенного теста.

Результаты. МТТ-тест показал снижение выживаемости клеток при концентрации изотопа бора-10 в среде 160 мкг/мл через 48 ч и 640 мкг/мл через 24 ч инкубации для BPA. Цитопатические эффекты BSH проявляются при концентрации бора 80 мкг/мл после 48-часовой инкубации, а доля выживших клеток снижается до 89 % по сравнению с контролем. Согласно клоногенному тесту, цитотоксические эффекты препаратов BSH и BPA при концентрации бора в среде 40 мкг/мл составили 79,6 и 84 % соответственно. При облучении клеток эпитепловыми нейтронами в присутствии BPA доля выживших клеток составила 18 ± 2 %, в присутствии BSH – 13 ± 2 %. Гибель клеток без препаратов бора обусловлена упругим рассеянием нейтронов, ядерными реакциями поглощения тепловых нейтронов водородом и азотом и сопутствующим γ-излучением.

Заключение. Проведенное исследование наглядно показало уменьшение доли выживших клеток линии U87 после БНЗТ на ускорительном источнике эпитепловых нейтронов в ИЯФ СО РАН в присутствии препаратов BSH и BPA, обогащенных изотопом 10В.

Об авторах

В. А. Бывальцев
Иркутский государственный медицинский университет; НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст. Иркутск-Пассажирский»; ФГБНУ «Иркутский научный центр хирургии и травматологии»
Россия

доктор медицинских наук, заведующий курсом нейрохирургии, г. Иркутск, 664022, ул. 3 июля, 8;

главный нейрохирург «ОАО РЖД»;

руководитель центра нейрохирургии, г. Иркутск, 664005, ул. Боткина, 102;

заведующий научно-клиническим отделом нейрохирургии, Иркутский научный центр хирургии и травматологии, г. Иркутск, 664003, ул. Борцов Революции, 1;

профессор кафедры травматологии, ортопедии и нейрохирургии, Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования 



Е. Л. Завьялов
Федеральный исследовательский центр «Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук»; Новосибирский национальный исследовательский государственный университет
Россия

кандидат биологических наук, заведующий ЦКП «SPF»-виварий, г. Новосибирск, 630090, просп. ак. Лаврентьева, 104;

старший научный сотрудник лаборатории МБП БНЗТ, г. Новосибирск, 630090, ул. Пирогова, 1



В. В. Каныгин
Новосибирский национальный исследовательский государственный университет
Россия

кандидат медицинских наук, доцент, заведующий лабораторией МБП БНЗТ, 

г. Новосибирск, 630090, ул. Пирогова, 1



А. И. Касатова
Иркутский государственный медицинский университет; Новосибирский национальный исследовательский государственный университет
Россия

аспирант кафедры нейрохирургии, г. Иркутск, 664022, ул. 3 июля, 8;

младший научный сотрудник лаборатории МБП БНЗТ, г. Новосибирск, 630090, ул. Пирогова, 1



А. И. Кичигин
Иркутский государственный медицинский университет; Новосибирский национальный исследовательский государственный университет
Россия

аспирант кафедры нейрохирургии, г. Иркутск, 664022, ул. 3 июля, 8

младший научный сотрудник лаборатории МБП БНЗТ, г. Новосибирск, 630090, ул. Пирогова, 1



И. А. Разумов
Федеральный исследовательский центр «Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук»; Новосибирский национальный исследовательский государственный университет
Россия

доктор биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории молекулярных механизмов патологических процессов, г. Новосибирск, 630090, просп. ак. Лаврентьева, 104;

старший научный сотрудник лаборатории МБП БНЗТ, г. Новосибирск, 630090, ул. Пирогова, 1



Т. В. Сычева
Новосибирский национальный исследовательский государственный университет; Институт ядерной физики СО РАН
Россия

инженер-исследователь лаборатории БНЗТ, 

г. Новосибирск, 630090, ул. Пирогова, 1;

г. Новосибирск, 630090, просп. ак. Лаврентьева, 11



С. Ю. Таскаев
Новосибирский национальный исследовательский государственный университет; Институт ядерной физики СО РАН
Россия

доктор физико-математических наук, ведущий научный сотрудник, 

г. Новосибирск, 630090, ул. Пирогова, 1;

г. Новосибирск, 630090, просп. ак. Лаврентьева, 11



Список литературы

1. Sauerwein W., Wittig A., Moss R., Nakagawa Y. Neutron Capture Therapy: Principles and Applications. Springer, 2012. 533.

2. Barth R.F., Zhang Z., Liu T. A realistic appraisal of boron neutron capture therapy as a cancer treatment modality. Cancer Commun (Lond). 2018 Jun 19; 38(1): 36. doi: 10.1186/s40880-018-0280-5.

3. Sun T., Zhang Z., Li B., Chen G., Xie X., Wei Y., Wu J., Zhou Y., Du Z. Boron neutron capture therapy induces cell cycle arrest and cell apoptosis of glioma stem/progenitor cells in vitro. Radiat Oncol. 2013 Aug 6; 8(1): 195. doi: 10.1186/1748-717X-8-195.

4. Kubota R., Yamada S., Ishiwata K., Tada M., Ido T., Kubota K. Cellular accumulation of 18F-labelled boronophenylalanine depending on DNA synthesis and melanin incorporation: a double-tracer microautoradiographic study of B16 melanomas in vivo. Br J Cancer. 1993 Apr; 67(4): 701–705. doi: 10.1038/bjc.1993.129

5. Yang F.Y., Chen Y.W., Chou F.I., Yen S.H., Lin Y.L., Wong T.T. Boron neutron capture therapy for glioblastoma multiforme: enhanced drug delivery and antitumor effect following blood-brain barrier disruption induced by focused ultrasound. Future Oncol. 2012; 8(10): 1361–1369. doi: 10.2217/fon.12.118.

6. Barth R.F., Yang W., Rotaru J.H., Moeschberger M.L., Boesel C.P., Soloway A.H., Joel D.D., Nawrocky M.M., Ono K., Goodman J.H. Boron neutron capture therapy of brain tumors: enhanced survival following intracarotid injection of sodium borocaptate with or without blood-brain barrier disruption. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1997 July; 37(3): 663–72. doi: 10.1016/S0360-3016(00)00421-1.

7. Wang P., Zhen H., Jiang X., Zhang W., Cheng X., Guo G., Mao X., Zhang X. Boron neutron capture therapy induces apoptosis of glioma cells through Bcl-2/Bax. BMC Cancer. 2010 Dec 2; 10: 661. doi: 10.1186/1471- 2407-10-661.

8. Kinashi Y., Okumura K., Kubota Y., Kitajima E., Okayasu R., Ono K., Takahashi S. Dose-rate effect was observed in T98G glioma cells following BNCT. Appl Radiat Isot. 2014 Jun; 88: 81–5. doi: 10.1016/j.apradiso.2013.11.117.

9. Таскаев С.Ю., Каныгин В.В. Бор-нейтронозахватная терапия. Новосибирск, 2016. 216.

10. Таскаев С.Ю. Ускорительный источник эпитепловых нейтронов. Физика элементарных частиц и атомного ядра. 2015; 46(16): 1770–1830.

11. Byvaltsev V., Kanygin V., Belykh E., Taskaev S. Prospects in Boron Neutron Capture Therapy of Brain Tumors. World Neurosurg. 2012 Jul; 78(1–2): 8–9. doi: 10.1016/j.wneu.2012.05.026.

12. Волкова О.Ю., Мечетина Л.В., Таранин А.В., Заборонок А.А., Nakai K., Лежнин С.И., Фролов С.А., Касатов Д.А., Макаров А.Н., Сорокин И.Н., Сычева Т.В., Щудло И.М., Таскаев С.Ю. Влияние нейтронного излучения на жизнеспособность опухолевых клеток, культивируемых в присутствии изотопа бора 10В. Вестник рентгенологии и радиологии. 2016; 97(5): 283–8. doi: 10.20862/0042-4676-2016-97-5-283-288.

13. Sato E., Zaboronok A., Yamamoto T., Nakai K., Taskaev S., Volkova O., Mechetina L., Taranin A., Kanygin V., Isobe T., Mathis B.J., Matsumura A. Radiobiological response of U251MG, CHO-K1 and V79 cell lines to accelerator-based boron neutron capture therapy. J Radiat Res. 2018; 59(2): 101–107. doi: 10.1093/jrr/rrx071.

14. Mostovich L.A., Gubanova N.V., Kutsenko O.S., Aleinik V.I., Kuznetsov A.S., Makarov A.N., Soroki, I.N., Taskaev S.Yu., Nepomnyashchikh G.I., Grigor’eva E.V. Effect of Epithermal Neutrons on Viability of Glioblastoma Tumor Cells in Vitro. Bulletin of Experimental Biology & Medicine. 2011; 151(2): 264–267. doi: 10.1007/s10517-011-1304-1.

15. Rossini A.E., Dagrosa M.A., Portu A., Saint Martin G., Thorp S., Casal M., Navarro A., Juvenal G.J., Pisarev M.A. Assessment of biological effectiveness of boron neutron capture therapy in primary and metastatic melanoma cell lines. Int J Radiat Biol. 2015; 91(1): 81–9. doi: 10.3109/09553002.2014.942013.

16. Yamamoto T., Nakai K., Tsurubuchi T., Matsuda M., Shirakawa M., Zaboronok A., Endo K., Matsumura A. Boron neutron capture therapy for newly diagnosed glioblastoma: a pilot study in Tsukuba. Appl Radiat Isot. 2009 Jul; 67(7–8 Suppl): S25–6. doi: 10.1016/j.apradiso.2009.03.011.

17. Seki K., Kinashi Y., Takahashi S. Influence of p53 status on the effects of boron neutron capture therapy in glioblastoma. Anticancer Res. 2015; 35(1): 169–74. doi: 10.1186/1748-717X-8-280.

18. Barth R.F., Vicente M.G., Harling O.K., Kiger W.S., Riley K.J., Binns P.J., Wagner F.M., Suzuki M., Aihara T., Kato I., Kawabata S. Current status of boron neutron capture therapy of high grade gliomas and recurrent head and neck cancer. Radiat Oncol. 2012; 7: 146. doi: 10.1186/1748-717X-7-146.

19. Shchudlo I., Taskaev S., Kasatov D., Dokutovich V., Makarov A., Sorokin I., Kolesnikov Ya., Sokolova E., Kuznetsov A., Ostreinov Yu. Threefold increase of the proton beam current in the vacuum insulation tandem accelerator. 7th International Particle Accelerator Conference; 2016 May 8–13; Busan. Korea: TUPMR003; 2016. 12281229. doi: 10.1088/1748-0221/9/12/P12016.

20. Zaboronok A., Byvaltsev V., Kanygin V., Iarullina A., Kichigin A., Taranin A., Volkova O., Mechetina L., Taskaev S., Muhamadiyarov R., Zavyalov E., Nakai K., Sato E., Yamamoto T., Mathis B., Matsumura A. Boron-neutron capture therapy in Russia: preclinical evaluation of efficacy and perspectives of its application in neurooncology. New Armenian Medical Journal. 2017; 11(1): 6–15. doi: 10.18632/oncotarget.24078.

21. De Simone U., Manzo L., Ferrari C., Bakeine J., Locatelli C., Coccini T. Short and long-term exposure of CNS cell lines to BPA-f a radiosensitizer for boron neutron capture therapy: safety dose evaluation by a battery of cytotoxicity tests. Neurotoxicology. 2013; 35: 84–90. doi: 10.12691/ajn-3-2-1.

22. Doi A., Kawabata S., Iida K., Yokoyama K., Kajimoto Y., Kuroiwa T., Shirakawa T., Kirihata M., Kasaoka S., Maruyama K., Kumada H., Sakurai Y., Masunaga S., Ono K., Miyatake S. Tumor-specific targeting of sodium borocaptate (BSH) to malignant glioma by transferrin-PEG liposomes: a modality for boron neutron capture therapy. J Neurooncol. 2008 May; 87(3): 287–94. doi: 10.1007/s11060-008-9522-8.

23. Carpano M., Perona M., Rodriguez C., Nievas S., Olivera M., Santa Cruz G.A., Brandizzi D., Cabrini R., Pisarev M., Juvenal G.J., Dagrosa M.A. Experimental Studies of Boronophenylalanine ((10)BPA) Biodistribution for the Individual Application of Boron Neutron Capture Therapy (BNCT) for Malignant Melanoma Treatment. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2015 Oct 1; 93(2): 344–52. doi: 10.1016/j.ijrobp.2015.05.039.

24. Coderre J.A., Makar M.S., Micca P.L., Nawrocky M.M., Liu H.B., Joel D.D., Slatkin D.N., Amols H.I. Derivations of relative biological effectiveness for the high-let radiations produced during boron neutron capture irradiations of the 9L rat gliosarcoma in vitro and in vivo. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1993 Dec 1; 27(5): 1121–9.

25. Menichetti L., Gaetano L., Zampolli A., Del Turco S., Ferrari C., Bortolussi S., Stella S., Altieri S., Salvadori P.A., Cionini L. In vitro neutron irradiation of glioma and endothelial cultured cells. Appl Radiat Isot. 2009; 67(7–8 Suppl): S336–40. doi: 10.1016/j.apradiso.2009.03.058.


Для цитирования:


Бывальцев В.А., Завьялов Е.Л., Каныгин В.В., Касатова А.И., Кичигин А.И., Разумов И.А., Сычева Т.В., Таскаев С.Ю. ЦИТОПАТИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ БОР-НЕЙТРОНОЗАХВАТНОЙ ТЕРАПИИ НА УСКОРИТЕЛЬНОМ ИСТОЧНИКЕ ЭПИТЕПЛОВЫХ НЕЙТРОНОВ ДЛЯ КУЛЬТУРЫ КЛЕТОК ГЛИОБЛАСТОМЫ ЧЕЛОВЕКА. Сибирский онкологический журнал. 2019;18(4):34-42. https://doi.org/10.21294/1814-4861-2019-18-4-34-42

For citation:


Byvaltsev V.A., Zavjalov E.L., Kanygin V.V., Kasatova A.I., Kichigin A.I., Razumov I.A., Sycheva T.V., Taskaev S.Y. CYTOPATHIC EFFECTS OF ACCELERATOR-BASED BORON NEUTRON CAPTURE THERAPY ON HUMAN GLIOBLASTOMA CELLS. Siberian journal of oncology. 2019;18(4):34-42. (In Russ.) https://doi.org/10.21294/1814-4861-2019-18-4-34-42

Просмотров: 82


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1814-4861 (Print)
ISSN 2312-3168 (Online)