ПЕРСПЕКТИВЫ ПОИСКА МУЛЬТИТАРГЕТНЫХ ИНГИБИТОРОВ ТОПОИЗОМЕРАЗ С ПРОТИВООПУХОЛЕВЫМ ДЕЙСТВИЕМ
https://doi.org/10.21294/1814-4861-2019-18-4-59-66
Аннотация
Цель исследования – выявление перспектив поиска новых противоопухолевых некамптотециновых ингибиторов топоизомеразы I/II среди различных химических соединений на основе анализа специфического и побочного действия.
Материал и методы. В анализ вошли 65 источников тематической литературы за 2002–2018 гг., найденные в системах Scopus, Web of Science, eLIBRARY и Pubmed.
Результаты. Подчеркнуты характеристики противоопухолевого и побочного действия искомых агентов, связанные с избирательным подавлением активности топоизомеразы I и/или II типа (Top1, Top2) в опухолевых клетках. Приведены примеры зависимости специфического и побочного действия ингибиторов от их структуры и каталитических механизмов. Выделены как значимые: 1) блокирование клеток в фазах G2 и S с задержкой вступления в митоз; 2) ингибирование реакции повторного лигирования с разрывами ДНК без повторного связывания; 3) запуск цитотоксических событий с торможением репликации ДНК и генерацией двунитевых разрывов. Определены как более чувствительные к ингибиторам труднокурабельные опухоли (рак желудка, колоректальный рак, немелкоклеточный рак лёгкого, глиобластома, гепатоцеллюлярный рак и пр.). Описаны побочные эффекты лечения и их связь с механизмом активности.
Заключение. На основе сравнительного анализа прогностически ценных данных об эффективности и безопасности ингибиторов топоизомеразы I/II в качестве новых перспективных клинических кандидатов с более высокой избирательностью действия можно считать мультитаргетные гетероциклические конденсированные азотсодержащие соединения, в частности антрафураны.
Ключевые слова
Об авторах
М. И. Трещалин
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков им. Г.Ф. Гаузе»
Россия
Россия
научный сотрудник лаборатории химиотерапии и фармакологии,
г. Москва, 119021, ул. Большая Пироговская, 11/1
Е. В. Неборак
ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»
Россия
Россия
доцент кафедры биохимии им. академика Т.Т. Березова,
г. Москва, 117198, ул. Миклухо-Маклая, 6
Е. М. Трещалина
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Россия
Россия
ведущий научный сотрудник лаборатории клеточного иммунитета, НИИ ЭДиТО,
г. Москва, 115478, Каширское шоссе, 24
Список литературы
1. Chen S.H., Chan N.L., Hsieh T. New mechanistic and functional insights into DNA topoisomerases. Annu Rev Biochem. 2013; 82: 139–70. doi: 10.1146/annurev-biochem-061809-100002.
2. Pommier Y., Sun Y., Huang, S.N., Nitiss J.L. Roles of eukaryotic topoisomerases in transcription, replication and genomic stability. Nat Rev Mol Cell Biol. 2016 Nov; 17(11): 703–721. doi: 10.1038/nrm.2016.111.
3. Delgado J.L., Hsieh C.M., Chan N.L., Hiasa H. Topisomerases as anticancer targets. Biochem. J. 2018; 475(2): 373–98. doi: 10.1042/BCJ20160583.
4. Pommier Y. Drugging topoisomerases: lessons and challenges. ACS Chem Biol. 2013 Jan 18; 8(1): 82–95. doi: 10.1021/cb300648v.
5. Aldred K.J., Kerns R.J., Osheroff N. Mechanism of quinolone action and resistance. Biochemistry. 2014 Mar 18; 53(10): 156574. doi: 10.1021/bi5000564.
6. Hiasa H. DNA topoisomerases as targets for antibacterial agents. Methods Mol Biol. 2018; 1703: 47–62. doi: 10.1007/978-1-4939-7459-7_3.
7. Kerns R.J., Towle T.R., Hiasa H. Quinolone-based Compounds with Anticancer Activity. Drugs. 2016; 76(13): 1245–55.
8. Wu C.C., Li Y.C. Wang Y.R., Li T.K., Chan N.L. On the structural basis and design guidelines for type II topoisomerase-targeting anticancer drugs. Nucleic Acids Res. 2013 Dec; 41(22): 10630–40. doi: 10.1093/nar/gkt828.
9. Ehmann D.E., Lahiri S.D. Novel compounds targeting bacterial DNA topoisomerase/DNA gyrase. Curr Opin Pharmacol. 2014 Oct; 18: 76–83. doi: 10.1016/j.coph.2014.09.007.
10. Baranello L., Wojtowicz D., Cui K., Devaiah B.N., Chung H.J., Chan-Salis K.Y., Guha R., Wilson K., Zhang X., Zhang H., Piotrowski J., Thomas C.J., Singer D.S., Pugh B.F., Pommier Y., Przytycka T.M., Kouzine F., Lewis B.A., Zhao K., Levens D. RNA polymerase II regulates topoisomerase 1 activity to favor efficient transcription. Cell. 2016 Apr 7; 165(2): 357–71. doi: 10.1016/j.cell.2016.02.036.
11. Solier S., Ryan M.C., Martin S.E., Varma S., Kohn K.W., Liu H., Zeeberg B.R., Pommier Y. Transcription poisoning by topoisomerase I is controlled by gene length, splice sites, and miR-142-3p. Cancer Res. 2013 Aug 1; 73(15): 4830–9. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-12-3504.
12. King I.F., Yandava C.N., Mabb A.M., Hsiao J.S., Huang H.S., Pearson B.L., Calabrese J.M., Starmer J., Parker J.S., Magnuson T., Chamberlain S.J., Philpot B.D., Zylka M.J. Topoisomerases facilitate transcription of long genes linked to autism. Nature. 2013 Sep 5; 501(7465): 58–62. doi: 10.1038/nature12504.
13. Sobek S., Dalla Rosa I., Pommier Y., Bornholz B., Kalfalah F., Zhang H., Wiesner R.J., von Kleist-Retzow J.C., Hillebrand F., Schaal H., Mielke C., Christensen M.O., Boege F. Negative regulation of mitochondrial transcription by mitochondrial topoisomerase I. Nucleic Acids Res. 2013; 41: 9848–9857. doi.org/10.1093/nar/gkt768.
14. Douarre C., Sourbier C., Dalla Rosa I., Brata Das B., Redon C.E., Zhang H., Neckers L., Pommier Y. Mitochondrial topoisomerase I is critical for mitochondrial integrity and cellular energy metabolism. PLoS One. 2012; 7(7): e41094. doi: 10.1371/journal.pone.0041094.
15. Khiati S., Baechler S.A., Factor V.M., Zhang H., Huang S.Y., Dalla Rosa I., Sourbier C., Neckers L., Thorgeirsson S.S., Pommier Y. Lack of mitochondrial topoisomerase I (TOP1mt) impairs liver regeneration. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Sep 8; 112(36): 11282–7. doi: 10.1073/pnas.1511016112.
16. Kummar S., Chen A., Gutierrez M., Pfister T.D., Wang L., Redon C., Bonner W.M., Yutzy W., Zhang Y., Kinders R.J., Ji J., Allen D., Covey J.M., Eiseman J.L., Holleran J.L., Beumer J.H., Rubinstein L., Collins J., Tomaszewski J., Parchment R., Pommier Y., Doroshow J.H. Clinical and pharmacologic evaluation of two dosing schedules of indotecan (LMP400), a novel indenoisoquinoline, in patients with advanced solid tumors. Cancer Chemother Pharmacol. 2016 Jul; 78(1): 73–81. doi: 10.1007/s00280-016-2998-6.
17. Schmidt B.H., Osheroff N., Berger J.M. Structure of a Topisomerase II–DNA–nucleotide complex reveals a new control mechanism for ATPase activity. Nat Struct Mol Biol. 2012 Nov; 19(11): 1147–54. doi: 10.1038/nsmb.2388.
18. Teicher B.A. Next generation topoisomerase I inhibitors: Rationale and biomarker strategies. Biochem Pharmacol. 2008 Mar 15; 75(6): 1262–71. doi: 10.1016/j.bcp.2007.10.016.
19. Takagi K., Dexheimer Th.D., Redon Ch., Sordet O., Agama K., Lavielle G., Pierré A., Bates S.E., Pommier Y. Novel E-ring camptothecin keto analogues (S38809 and S39625) are stable, potent, and selective topoisomerase I inhibitors without being substrates of drug efflux transporters. Mol. Cancer Ther. 2007; 6(12 Pt 1): 32293238. doi: 10.1158/1535-7163. MCT-07-0441.
20. Дмитриев А.С., Пилипенко А.С., Абаев В.Т., Бутин А.В. Новый подход к синтезу тетрациклической конденсированной системыфуро[2',3':3,4]циклогепта[1,2-с]изохинолин-8(6H)-она. Химия гетероциклических соединений. 2005; 9: 1402–1404.
21. Pommier Y., Cushman M. The indenoisoquinoline noncamptothecin topoisomerase I inhibitors: update and perspectives. Mol Cancer Ther. 2009 May; 8(5): 1008–14. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-08-0706.
22. Ланцова А.В., Оборотова Н.А., Орлова О.Л., Полозкова А.П., Шпрах З.С., Санарова Е.В., Смирнова З.С., Киселева М.П., Борисова Л.М., Игнатьева Е.В., Гулякин И.Д. Противоопухолевое средство. Патент РФ № 2572691.
23. Апрышко Г.Н., Жукова О.С., Фетисова Л.В., Власенкова Н.К., Пугачева Р.Б., Горюнова О.В. Изучение свойств потенциальных противоопухолевых аминокислотных производных гликозидов индолокарбазолов in silico и in vitro. Российский биотерапевтический журнал. 2017; 16(4): 46–54. doi: 10.17650/1726-9784-2017-16-4-46-54.
24. Смирнова Г.Б., Трещалина Е.М., Шпрах З.С., Борисова Ю.А. 2018. Способ лечения рака толстой кишки человека SW620 в эксперименте. Патент РФ № 2665168.
25. Сковородникова П.А., Чесноков М.С., Шавочкина Д.А., Кустова И.Ф., Кудашкин Н.Е., Мороз Е.А., Патютко Ю.И., Лазаревич Н.Л. Активация транскрипции топоизомеразы 2α в ткани гепато-целлюлярной карциномы человека. Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2016; 11 (3): 486–490.
26. Chen T., Sun Y., Ji P., Kopetz S., Zhang W. Topoisomerase IIα in chromosome instability and personalized cancer therapy . Oncogene. 2015 Jul 30; 34(31): 4019–31. doi: 10.1038/onc.2014.332.
27. Голубцов О.Ю., Тыренко В.В., Поляков А.С., Макиев Р.Г., Шахнович П.Г. Перспективы использования антиоксидантов в профилактике кардиотоксичности, вызванной применением антрациклиновых антибиотиков. Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н.И. Пирогова. 2017; 12(2): 121–125.
28. Домрачева Е.В., Асеева Е.А., Неверова А.Л., Кременецкая О.С., Ширин А.Д., Баранова О.Ю., Паровичникова Е.Н., Савченко В.Г. Лейкозы и миелодиспластические синдромы, возникшие после проведения противоопухолевой терапии: результаты 16-летних наблюдений. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2011; 4(2): 120–133.
29. Кинцель О., Пескаторе Д., Шультц-Фадемрехт К., Ллаугер Б.Л., Ферриньо Ф., Джоунс Ф. Производные пиридинона и пиридазинона в качестве ингибиторов поли(adp-рибоза) полимеразы (parp). Патент РФ № 2472782.
30. Шекотихин А.Е., Тихомиров А.С., Синкевич Ю.В., Дянков Д.Г., Резников М.И., Трещалина Е.М., Ксодо Л., Штиль А.А., Преображенская М.Н. Мультитаргетные ингибиторы опухолевого роста на основе линейных гетероаренантрацендионов. Патент РФ № 2527273.
31. D’yakonov V.A., Dzhemileva L.U., Dzhemilev U.M. Advances in the Chemistry of Natural and Semisynthetic Topoisomerase I/II Inhibitors. Studies in Natural Products Chemistry. 2017; 54: 21–86.
32. Wang Y., Chen J., Shen R., Yang Ch., Ma Zh., Liu Y. 3-chloromethylene-6-fluorothiochroman-4-one, A novel DNA Topoisomerase poison. Pak J Pharm Sci. 2016 Nov; 29(6 Suppl): 2377–2383.
33. Kloskowski T., Gurtowska N., Olkowska J., Nowak, J.M., Adamowicz J., Tworkiewicz J., Dębski R., Grzanka A., Drewa T. Ciprofloxacin is a potential Topisomerase II inhibitor for the treatment of NSCLC. Int J Oncol. 2012 Dec; 41(6): 1943–9. doi: 10.3892/ijo.2012.1653.
34. Ma Y.C., Wang Z.X., Jin S.J., Zhang Y.X., Hu G.Q., Cui D.T., Wang J.S., Wang M., Wang F.Q., Zhao Z.J. Dual Inhibition of Topisomerase II and Tyrosine Kinases by the Novel Bis-Fluoroquinolone Chalcone-Like Derivative HMNE3 in Human Pancreatic Cancer Cells. PLoS One. 2016 Oct 19; 11(10): e0162821. doi: 10.1371/journal.pone.0162821.
35. Jadhav A.K., Karuppayil S.M. Molecular docking studies on thirteen fluoroquinolines with human Topisomerase II a and b. In Silico Pharmacol. 2017; 5(4): 1–4. doi: 10.1007/s40203-017-0024-2.
36. Ma Y.C., Wang Z.X., Jin S.J., Zhang Y.X., Hu G.Q., Cui D.T., Wang J.S., Wang M., Wang F.Q., Zhao Z.J. Dual Inhibition of Topoisomerase II and Tyrosine Kinases by the Novel Bis-Fluoroquinolone Chalcone-Like Derivative HMNE3 in Human Pancreatic Cancer Cells. PLoS One. 2016 Oct 19; 11(10): e0162821. doi: 10.1371/journal.pone.0162821.
37. Pal H.C., Katiyar S.K. Cryptolepine, a Plant Alkaloid, Inhibits the Growth of Non-Melanoma Skin Cancer Cells through Inhibition of Topisomerase and Induction of DNA Damage. Molecules. 2016; 21(12): 1758–1764. doi: 10.3390/molecules21121758.
38. Xu H., Chen Q., Wang H., Xu P., Yuan R., Li X., Xue M. Inhibitory effects of lapachol on rat C6 glioma in vitro and in vivo by targeting DNA Topisomerase I and Topisomerase II. J Exp Clin Cancer Res. 2016 Nov 16; 35(1): 178. doi: 10.1186/s13046-016-0455-3.
39. Fiorito S., Epifano F., Bruyère C., Mathieu V., Kiss R., Genovese S. Growth inhibitory activity for cancer cell lines of lapachol and its natural and semi-synthetic derivatives. Bioorg Med Chem Lett. 2014 Jan 15; 24(2): 454–7. doi: 10.1016/j.bmcl.2013.12.049.
40. Sunassee S.N., Veale C.G.L., Shunmoogam-Gounden N., Osoniyi O., Hendricks D.T., Caira M.R., Mare J.-A.d.l., Edkins A.L., Pinto A.V., da Silva J. E.N., Davies-Coleman M.T. Cytotoxicity of lapachol, β-lapachone and related synthetic 1,4-naphthoquinones against oesophageal cancer cells. Eur J Med Chem. 2013 Apr; 62: 98–110. doi: 10.1016/j. ejmech.2012.12.048.
41. Zhang C., Qu, Y., Niu B. Design, synthesis and biological evaluation of lapachol derivatives possessing indole scaffolds as Topisomerase I inhibitors. Bioorg Med Chem. 2016 Nov 15; 24(22): 5781–5786. doi: 10.1016/j.bmc.2016.09.034.
42. Jeon K.H., Yu H.B., Kwak S.Y., Kwon Y., Na Y. Synthesis and Topisomerases inhibitory activity of heteroaromatic chalcones. Bioorg Med Chem. 2016 Nov 15; 24(22): 5921–5928. doi: 10.1016/j.bmc.2016.09.051.
43. Chen T.W., Tsai K.D., Yang S.M., Wong H.Y., Liu Y.H., Cherng J., Chou K.S., Wang Y.T., Cuizon J., Cherng J.M. Discovery of a Novel AntiCancer Agent Targeting Both Topisomerase I & II as Well as Telomerase Activities in Human Lung Adenocarcinoma A549 Cells In Vitro and In Vivo: Cinnamomum verum Component Cuminaldehyde. Curr. Cancer Drug Targets. 2016; 16(9): 796–806.
44. Rao S.A.V., Vishnu M.V.P.S.V., Reddy N.V.S., Reddy T.S., Shaik S.P., Bagul Ch., Kamal A. Synthesis and biological evaluation of imidazopyridinyl-1,3,4-oxadiazole conjugates as apoptosis inducers and Topisomerase IIα inhibitors. Bioorg Chem. 2016 Dec; 69: 7–19. doi: 10.1016/j.bioorg.2016.09.002.
45. Riddell I.A., Park G.Y., Agama K., Pommier Y., Lippard S.J. Phenanthriplatin Acts as a Covalent Topisomerase II Poison. ACS Chem Biol. 2016 Nov 18; 11(11): 2996–3001. doi: 10.1021/acschembio.6b00565.
46. Zhang B., Li X., Li B., Gao C., Jiang Y. Acridine and its derivatives: a patent review (20092013). Expert Opin Ther Pat. 2014 Jun; 24(6): 647–64. doi: 10.1517/13543776.2014.902052.
47. Matsumoto H., Yamashita T. Tahara S. Hayakawa Sh. Wada K. Tomiok A. Design, synthesis, and evaluation of DNA Topisomerase IItargeted nucleosides. Bioorg Med Chem. 2017 Aug 1; 25(15): 4133–4144. doi: 10.1016/j.bmc.2017.06.001.
48. Sović I., Jambon S., Pavelić S.K., Markova-Car E., Ilić N., Depauw S., Cordonnier D. M-H., Karminski-Zamola G. Synthesis, antitumor activity and DNA binding features of benzothiazolyl and benzimidazolyl substituted isoindolines. Bioorg Med Chem. 2018 May 1; 26(8): 1950–1960. doi: 10.1016/j.bmc.2018.02.045.
49. Meier C., Steinhauer T.N., Koczian F., Plitzko B., Jarolim K., Girreser U., Braig S., Marko D., Vollmar A.M., Clement B. A Dual Topisomerase Inhibitor of Intense Pro-Apoptotic and Antileukemic Nature for Cancer Treatment. ChemMedChem. 2017 Mar 7; 12(5): 347–352. doi: 10.1002/cmdc.201700026.
50. Doxorubicin hydrochloride. European Pharmacopoeia (Ph. Eur.) 9th Edition. 2016. 2323.
51. Cutts S.M., Nudelman A., Rephaeli A., Phillips D.R. The power and potential of doxorubicin-DNA adducts. IUBMB Life. 2005 Feb; 57(2): 73–81. doi: 10.1080/15216540500079093.
52. Amin M., Pourshohodb A., Kheirollahb A., Afrakhtehb M., Fatollah Gholami-Borujenic F., Zeinalid M., Jamalanef M. Specific delivery of idarubicin to HER2-positive breast cancerous cell line by trastuzumabconjugated liposomes. J Drug Delivery Scien Technology. 2018; 47: 209–214. doi: 10.1016/j.jddst.2018.07.017.
53. Заведос. Официальная инструкция по применению. 2011. [Интернет]. URL: https://medi.ru/instrukciya/zavedos_8292/ (дата обращения: 01.04.2019).
54. Деженкова Л.Г., Тевяшова А.Н., Олсуфьева Е.Н., Трещалин И.Д., Штиль А.А., Преображенская М.Н. Антрациклиновые антибиотики и их производные – ингибиторы топоизомеразы I. Биоорганическая химия. 2008; 34(3): 430–432. doi: 10.1134/S1068162008030230.
55. Vicker N., Burgess L., Chuckowree I.S., Dodd R., Folkes A.J., Hardick D.J., Hancox T.C., Miller W., Milton J., Sohal S., Burgess L., Milton J., Sohal S., Wang Sh., Wren S.P., Charlton P.A. Dangerfield W., Liddle Ch., Mistry P., William A.J., Denny A. Novel angular benzophenazines: dual topoisomerase I and topoisomerase II inhibitors as potential anticancer agents. J. Med. Chem. 2002; 45(3): 721–739. doi: 10.1021/jm010329a.
56. Щекотихин А.Е., Тихомиров А.С., Синкевич Ю.Б., Дьяконов Л.Г., Резников М.И., Трещалина Е.М., Ксодо Л., Штиль А.А., Преображенская М.Н. Мультитаргетные ингибиторы опухолевого роста на основе линейных гетероаренантрацендионов. Патент РФ № 2527273.
57. Shchekotikhin A.E., Glazunova V.A., Dezhenkova L.G., Shevtsova E.K., Traven V.F., Balzarini J., Huang H.S., Shtil A.A., Preobrazhenskaya M.N. The first series of 4,11-bis[(2-aminoethyl)amino]anthra[2,3-b]furan-5,10- diones: Synthesis and anti-proliferative characteristics. Eur J Med Chem. 2011 Jan; 46(1): 423–8. doi: 10.1016/j.ejmech.2010.11.017.
58. Shchekotikhin A.E., Dezhenkova L.G., Tsvetkov V.B., Luzikov Y.N., Volodina Y.L., Tatarskiy Jr.V.V., Kalinina A.A., Treshalin M.I., Treshalina H.M., Romanenko V.I., Kaluzhny, D.N., Kubbutat M., Schols D., Pommier Y., Shtil A.A., Preobrazhenskaya M.N. Discovery of antitumor anthra[2,3-b]furan-3-carboxamides: Optimization of synthesis and evaluation of antitumor properties. Eur J Med Chem. 2016 Apr 13; 112: 114–129. doi: 10.1016/j.ejmech.2016.01.050.
59. Miglietta G., Cogoi S., Marinello J., Capranico G., Tikhomirov A.S., Shchekotikhin A.E., Xodo L.E. RNA G-quadruplexes in Kirsten ras (KRAS) oncogene as targets for small molecules inhibiting translation. J Med Chem. 2017 Dec 14; 60(23): 9448–9461. doi: 10.1021/acs.jmedchem.7b00622.
60. Tikhomirov A.S., Shchekotikhin A.E., Lee Y.H., Chen Y.A., Yeh C.A., Tatarskiy V.V., Jr, Dezhenkova L.G., Glazunova V.A., Balzarini J., Shtil A.A., Preobrazhenskaya, M.N., Chueh P.J. Synthesis and Characterization of 4.11-Diaminoanthra[2,3-b]furan-5,10-diones: Tumor Cell Apoptosis through tNOX-Modulated NAD(+)/NADH Ratio and SIRT1. J Med Chem. 2015 Dec 24; 58(24): 9522–34. doi: 10.1021/acs.jmedchem.5b00859.
61. Treshalina H.M., Romanenko V.I., Kaluzhny D.N., Treshalin M.I. Nikitin A.A., Tikhomirov A.S., Shchekotikhin A.E. Development and pharmaceutical evaluation of the anticancer Anthrafuran/Cavitron complex, a prototypic parenteral drug formulation. Eur J Pharm Sci. 2017 Nov 15; 109: 631–637. doi: 10.1016/j.ejps.2017.09.025.
62. Tikhomirov A.S., Lin C.-Y., Volodina Y.L., Dezhenkova L.G., Tatarskiy V.V., Schols D., Shtil A.A., Kaur P., Chueh P.J., Shchekotikhin A.E. New antitumor anthra[2,3-b]furan-3-carboxamides: Synthesis and structure-activity relationship. Eur J Med Chem. 2018 Mar 25; 148: 128–139. doi: 10.1016/j.ejmech.2018.02.027.
63. Shchekotikhin A.E., Dezhenkova L.G., Susova O.Y., Glazunova V.A., Luzikov Y.N., Sinkevich Y.B., Buyanov V.N., Shtil A.A., Preobrazhenskaya M.N. Naphthoindole-based analogues of tryptophan and tryptamine: synthesis and cytotoxic properties. Bioorg Med Chem. 2007; 15: 2651–2659. doi: 10.1016/j.bmc.2007.01.034.
64. Щекотихин А.Е., Трещалина Е.М., Трещалин И.Д. Пероральные противоопухолевые средства и способы лечения онкологических заболеваний. Патент РФ № 2639479.
65. Переверзева Э.Р., Трещалин М.И., Еремкин Н.В., Щекотихин А.Е., Трещалин И.Д. Токсикологическая характеристика нового противоопухолевого мультитаргетного препарата антрафуран. Российский биотерапевтический журнал. 2017; 16(4): 80–4. doi: 10.17650/1726-9784-2017-16-4-80-84.
Рецензия
Для цитирования:
Трещалин М.И., Неборак Е.В., Трещалина Е.М. ПЕРСПЕКТИВЫ ПОИСКА МУЛЬТИТАРГЕТНЫХ ИНГИБИТОРОВ ТОПОИЗОМЕРАЗ С ПРОТИВООПУХОЛЕВЫМ ДЕЙСТВИЕМ. Сибирский онкологический журнал. 2019;18(4):59-66. https://doi.org/10.21294/1814-4861-2019-18-4-59-66
For citation:
Treshchalin M.I., Neborak E.V., Treshalina H.M. PROSPECTS FOR SEARCHING MULTITARGET TOPOISOMERASE INHIBITORS WITH ANTITUMOR PROPERTIES. Siberian journal of oncology. 2019;18(4):59-66. (In Russ.) https://doi.org/10.21294/1814-4861-2019-18-4-59-66
Просмотров: 778
.png)
Послать статью по эл. почте 
