ИНТЕГРАЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ГЕНОМНЫХ И ТРАНСКРИПТОМНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ ПРИ СВЕТЛОКЛЕТОЧНОЙ ПОЧЕЧНО-КЛЕТОЧНОЙ КАРЦИНОМЕ В РОССИЙСКОЙ ПОПУЛЯЦИИ

Почечно-клеточная карцинома (ПКК) является одной из наиболее распространенных солидных опухолей почки (90 % всех случаев рака почки), при этом светлоклеточная почечно-клеточная карцинома (скПКК) – наиболее часто встречающийся тип ПКК. Данная опухоль характеризуется множеством нарушений работы генома и транскриптома в опухоли. Молекулярные механизмы развития скПКК изучались в течение длительного времени. Установлена популяционная специфичность данных нарушений как между локальными популяциями в европейской суперпопуляции, так и между различными суперпопуляциями. В настоящий момент геномные и транскриптомные нарушения, связанные с скПКК, в западноевропейских популяциях России изучены плохо. В Центрально-Черноземном регионе России (включая Воронежскую область), охватывающем значительную часть европейской части России, таких исследований не проводилось. Также не проводилось каких-либо интегральных исследований геномных и транскриптомных данных. Мы провели целевое секвенирование ключевых онкогенов, входящих в состав панелиampliseq cancer Hotspot Panel v2, и полногеномное исследование экспрессии c использованием ДНК-микроматриц affymetrix у 58 пациентов c ППК, относящихся к популяции западной части Российской Федерации. С применением разработанного нами интегрального анализа геномных и транскриптомных данных нами впервые было установлено, что ядерный комплекс NFkβ, рецептор ERBB2 и фактор транскрипции tP53 ассоциированы с наблюдаемыми изменениями экспрессии и являются ключевыми регуляторами в работе функциональных и сигнальных генных сетей. Также был проведен анализ мутационного ландшафта в ключевых генах, ассоциированных с
раком. Наши наблюдения говорят о том, что молекулярные механизмы ПКК отличаются в различных популяциях, поскольку обнаруженные регуляторы экспрессии ранее не были описаны как медиаторы экспрессии при ПКК. Рецептор ERBB2 является целью большого числа различных видов таргетной терапии рака молочной железы. Помимо этого, в настоящий момент имеется несколько клинических случаев успешной терапии тубулярного рака почки, колоректального рака и рака желудка. На основе полученных нами данных возможна разработка новых способов терапии ПКК с использованием уже установленных и апробированных линий терапии, применяемых при других видах рака.

рак, микроматрицы, мутации, геном, транскриптом, почечно-клеточная карцинома, рак почки

1. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., Siegel R.L., Torre L.A., Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018; 68(6): 394–424. doi:10.3322/caac.21492.

2. Bazzi W.M., Sjoberg D.D., Feuerstein M.A., Maschino A., Verma S., Bernstein M., O’Brien M.F., Jang T., Lowrance W., Motzer R.J., Russo P. Long-Term Survival Rates after Resection for Locally Advanced Kidney Cancer: Memorial Sloan Kettering Cancer Center 1989 to 2012 Experience. J Urol. 2015 Jun; 193(6): 1911–6. doi: 10.1016/j.juro.2014.12.022.

3. Wu X., Shu X. Epidemiology of Renal Cell Carcinoma. Renal Cell Carcinoma. Tokyo: Springer Japan; 2017: 1–18. doi: 10.1007/978-4-431-55531-5_1.

4. Cheville J.C., Lohse C.M., Zincke H., Weaver A.L., Blute M.L. Comparisons of Outcome and Prognostic Features Among Histologic Subtypes of Renal Cell Carcinoma. Am J Surg Pathol. 2003; 27(5): 612–624. doi: 10.1097/00000478-200305000-00005.

5. Kume H., Takahashi S., Teramoto S., Isurugi K. Risk factors for adult renal cell carcinoma: a systematic review and implications for prevention. BJU Int. 2001; 88(7): 804–804. doi: 10.1046/j.1464-410-X.2001.2505b.x.

6. Choueiri T.K., Je Y., Cho E. Analgesic use and the risk of kidney cancer: A meta-analysis of epidemiologic studies. Int J Cancer. 2014 Jan 15; 134(2): 384–96. doi: 10.1002/ijc.28093.

7. Ridge C., Pua B., Madoff D. Epidemiology and Staging of Renal Cell Carcinoma. Semin Intervent Radiol. 2014; 31(01): 003–008. doi:10.1055/s-0033-1363837.

8. Moch H., Cubilla A.L., Humphrey P.A., Reuter V.E., Ulbright T.M. WHO classification of tumours of the urinary system and male genital organs. Eur Urol. 2016 Jul; 70(1): 93–105. doi: 10.1016/j.eururo.2016.02.029.

9. Gossage L., Eisen T. Alterations in VHL as potential biomarkers in renal-cell carcinoma. Nat Rev Clin Oncol. 2010 May; 7(5): 277–88. doi: 10.1038/nrclinonc.2010.42.

10. Cheng L., Zhang S., MacLennan G.T., Lopez-Beltran A., Montironi R. Molecular and cytogenetic insights into the pathogenesis, classification, differential diagnosis, and prognosis of renal epithelial neoplasms. Hum Pathol. 2009; 40(1): 10–29. doi: 10.1016/j.humpath.2008.09.009.

11. Ricketts C.J., De Cubas A.A., Fan H., Smith C.C., Lang M., Reznik E., Bowlby R., Gibb E.A., Akbani R., Beroukhim R., Bottaro D.P., Choueiri T.K., Gibbs R.A., Godwin A.K., Haake S., Hakimi A.A., Henske E.P., Hsieh J.J., Ho T.H., Kanchi R.S., Krishnan B., Kwiatkowski D.J., Lui W., Merino M.J., Mills G.B., Myers J., Nickerson M.L., Reuter V.E., Schmidt L.S., Shelley C.S., Shen H., Shuch B., Signoretti S., Srinivasan R., Tamboli P., Thomas G., Vincent B.G., Vocke C.D., Wheeler D.A., Yang L., Kim W.Y., Robertson A.G.; Cancer Genome Atlas Research Network, Spellman P.T., Rathmell W.K., Linehan W.M. The Cancer Genome Atlas Comprehensive Molecular Characterization of Renal Cell Carcinoma. Cell Rep. 2018 Jun 19; 23(12): 3698. doi: 10.1016/j.celrep.2018.06.032.

12. Sato Y., Yoshizato T., Shiraishi Y., Maekawa S., Okuno Y., Kamura T., Shimamura T., Sato-Otsubo A., Nagae G., Suzuki H., Nagata Y., Yoshida K., Kon A., Suzuki Y., Chiba K., Tanaka H., Niida A., Fujimoto A., Tsunoda T., Morikawa T., Maeda D., Kume H., Sugano S., Fukayama M., Aburatani H., Sanada M., Miyano S., Homma Y., Ogawa S. Integrated molecular analysis of clear-cell renal cell carcinoma. Nat Genet. 2013 Aug; 45(8): 860–7. doi: 10.1038/ng.2699.

13. Lek M., Karczewski K.J., Minikel E.V., Samocha K.E., Banks E., Fennell T., O’Donnell-Luria A.H., Ware J.S., Hill A.J., Cummings B.B., Tukiainen T., Birnbaum D.P., Kosmicki J.A., Duncan L.E., Estrada K. Analysis of protein-coding genetic variation in 60,706 humans. Nature. 2016 Aug 18; 536(7616): 285–91. doi: 10.1038/nature19057.

14. McLaren W., Gil L., Hunt S.E., Riat H.S., Ritchie G.R., Thormann A., Flicek P., Cunningham F. The Ensembl Variant Effect Predictor. Genome Biol. 2016 Jun 6; 17(1): 122. doi: 10.1186/s13059-016-0974-4.

15. Danecek P., Auton A., Abecasis G., Albers C.A., Banks E., DePris-to M.A., Handsaker R.E., Lunter G., Marth G.T., Sherry S.T., McVean G., Durbin R.; 1000 Genomes Project Analysis Group. The variant call format and VCFtools. Bioinformatics. 2011; 27(15): 2156–8. doi: 10.1093/bioinformatics/btr330.

16. Bustin S.A., Benes V., Garson J.A., Hellemans J., Huggett J., Kubista M., Mueller R., Nolan T., Pfaffl M.W., Shipley G.L., Vandesompele J., Wittwer C.T. The MIQE Guidelines: Minimum Information for Publication of Quantitative Real-Time PCR Experiments. Clin Chem. 2009 Apr; 55(4): 611–22. doi: 10.1373/clinchem.2008.112797.

17. Charlesworth B. Population Genetics. Encyclopedia of Biodiversity. Elsevier; 2013: 182–198. doi:10.1016/B978-0-12-384719-5.00116-7.

18. Solodskikh S.A., Panevina A.V., Gryaznova M.V., Gureev A.P., Serzhantova O.V., Mikhailov A.A., Maslov A.Y., Popov V.N. Targeted sequencing to discover germline variants in the BRCA1 and BRCA2 genes in a Russian population and their association with breast cancer risk. Mutat Res. 2019 Jan; 813: 51–57. doi: 10.1016/j.mrfmmm.2018.12.005.

19. Brugarolas J. Molecular Genetics of Clear-Cell Renal Cell Carcinoma. J Clin Oncol. 2014 Jun 20; 32(18): 1968–76. doi: 10.1200/JCO.2012.45.2003.

20. Serasanambati M., Chilakapati S.R. Function of Nuclear Factor Kappa B (NF-kB) in Human Diseases-A Review. South Indian J Biol Sci. 2016; 2(4): 368. doi: 10.22205/sijbs/2016/v2/i4/103443.

21. Iqbal N., Iqbal N. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) in Cancers: Overexpression and Therapeutic Implications. Mol Biol Int. 2014; 2014: 852748. doi: 10.1155/2014/852748.

22. Krishnamurti U., Silverman J.F. HER2 in Breast Cancer. Adv Anat Pathol. 2014 Mar; 21(2): 100–7. doi: 10.1097/PAP.0000000000000015.

23. Kümler I., Tuxen M.K., Nielsen D.L. A systematic review of dual targeting in HER2-positive breast cancer. Cancer Treat Rev. 2014 Mar; 40(2): 259–70. doi: 10.1016/j.ctrv.2013.09.002.

24. Bronchud M.H., Castillo S., Escriva de Romaní S., Mourelo S., Fernández A., Baena C., Murillo J., Julia J.C., Esquius J., Romero R., Andreu X. HER2 Blockade in Metastatic Collecting Duct Carcinoma (CDC) of the Kidney: A Case Report. Onkologie. 2012; 35(12): 776–9. doi: 10.1159/000345041.

25. Shen C., Kaelin W.G. The VHL/HIF axis in clear cell renal carcinoma. Semin Cancer Biol. 2013 Feb; 23(1): 18–25. doi: 10.1016/j.semcancer.2012.06.001.