МНОГОЦЕНТРОВОЕ РАНДОМИЗИРОВАННОЕ КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ 2 ФАЗЫ: НЕОАДЪЮВАНТНАЯ ХИМИОЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ С ПОСЛЕДУЮЩЕЙ ГАСТРЭКТОМИЕЙ D2 И АДЪЮВАНТНОЙ ХИМИОТЕРАПИЕЙ У БОЛЬНЫХ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННЫМ РАКОМ ЖЕЛУДКА

Введение. Рак желудка остается одним из наиболее распространенных злокачественных новообразований с неблагоприятным прогнозом, занимая 5–6-е место в структуре заболеваемости и 3-е место в структуре смертности как в мире, так и в Российской Федерации. Стандартом лечения больных местнораспространенным раком желудка является комбинированный метод – сочетание радикального хирургического вмешательства и периоперационной/адъювантной терапии. В МРНЦ им. А.Ф. Цыба была разработана и изучена в рамках клинического исследования 2 фазы оригинальная методика комбинированного лечения местнораспространенного рака желудка с неоадъювантной химиолучевой терапией. Полученные результаты показали безопасность и высокую непосредственную эффективность метода. С целью объективизации полученных результатов в 2016–18 гг. было инициировано многоцентровое рандомизированное исследование.

Целью исследования явилось изучение непосредственной эффективности и безопасности неоадъювантной химиолучевой терапии по критерию степени терапевтического патоморфоза, частоты и степени выраженности токсических реакций и послеоперационных осложнений. Дополнительными целями исследования были: оценка точности дооперационного стадирования рака желудка; степени клинической регрессии первичной опухоли и регионарных лимфогенных метастазов по данным СКТ; результатов лечения по критерию частоты и
времени развития рецидивов и метастазов; 1-, 2- и 3-летней выживаемости.

Материал и методы. В исследование включено 70 больных с равным распределением между группами. Преобладали мужчины; медиана возраста составила 62 года. Основным критерием включения больных в исследование являлся морфологически подтвержденный рак желудка сT2–4N1–3, сT3–4N0–3; сМ0 – IIА-IIIС стадии. Больным первой (исследуемой) группы проводилось лечение в составе неоадъювантной химиолучевой
терапии (СОД 46 Гр за 23 фракции на фоне химиотерапии препаратами капецитабин и оксалиплатин) с последующим хирургическим этапом лечения (гастрэктомия/субтотальная резекция желудка D2) и 4 циклами адъювантной химиотерапии. Больным второй (контрольной) группы выполнялось хирургическое лечение в том же объеме и 6 циклов адъювантной химиотерапии.

Результаты. Наиболее часто опухоль локализовалась в средней и нижней третях желудка. Все опухоли имели строение аденокарциномы, преобладала низкая степень дифференцировки (47 больных). Ни у одного больного не было выявлено наличия отдаленных метастазов; преобладали IIВ и III клинические стадии опухолевого процесса. Анализ соответствия клинической и патоморфологической стадий контрольной (хирургической) группы показал, что комплексное обследование, включая СКТ и лапароскопию, позволило правильно оценить стадию опухолевого процесса и сформировать контрольную группу соответственно основным критериям включения более чем у 90 % больных. Поскольку исследование носило рандомизированный характер, мы вправе экстраполировать данную закономерность и на исследуемую группу. Сравнение больных экспериментальной и контрольной групп показало, что они были хорошо сбалансированы по основным прогностически важным факторам. Различия между всеми параметрами являются статистически незначимыми (р>0,05), что позволяет проводить их сравнение.

1. Rawla P., Barsouk A. Epidemiology of gastric cancer: global trends, risk factors and prevention. Prz Gastroenterol. 2019; 14(1): 26–38. doi: 10.5114/pg.2018.80001.

2. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2017 году. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена, 2018. 250 с.

3. Al-Batran S.E., Homann N., Pauligk C., Goetze T.O., Meiler J., Kasper S., Kopp H.G., Mayer F., Haag G.M., Luley K., Lindig U., Schmiegel W., Pohl M., Stoehlmacher J., Folprecht G., Probst S., Prasnikar N., Fischbach W., Mahlberg R., Trojan J., Koenigsmann M., Martens U.M., Thuss-Patience P., Egger M., Block A., Heinemann V., Illerhaus G., Moehler M., Schenk M., Kullmann F., Behringer D.M., Heike M., Pink D., Teschendorf C., Löhr C., Bernhard H., Schuch G., Rethwisch V., von Weikersthal L.F., Hartmann J.T., Kneba M., Daum S., Schulmann K., Weniger J., Belle S., Gaiser T., Oduncu F.S., Güntner M., Hozaeel W., Reichart A., Jäger E., Kraus T., Mönig S., Bechstein W.O., Schuler M., Schmalenberg H., Hofheinz R.D.; FLOT4-AIO Investigators. Perioperative chemotherapy with fluorouracil plus leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel versus fluorouracil or capecitabine plus cisplatin and epirubicin for locally advanced, resectable gastric or gastro‑oesophageal junction adenocar‑cinoma (FLOT4): a randomised, phase 2/3 trial. Lancet. 2019 May 11; 393(10184): 1948–1957. doi: 10.1016/S0140‑6736(18)32557‑1.

4. Leong T., Smithers B.M., Haustermans K., Michael M., Gebski V., Miller D., Zalcberg J., Boussioutas A., Findlay M., O'Connell R.L., Verghis J., Willis D., Kron T., Crain M., Murray W.K., Lordick F., Swallow C., Darling G., Simes J., Wong R. TOPGEAR: A Randomized, Phase III Trial of Perioperative ECF Chemotherapy with or Without Preoperative Chemoradiation for Resectable Gastric Cancer: Interim Results from an International, Intergroup Trial of the AGITG, TROG, EORTC and CCTG. Ann Surg Oncol. 2017 Aug; 24(8): 2252–2258. doi: 10.1245/s10434‑017‑5830‑6.

5. Tomasello G., Petrelli F., Ghidini M., Pezzica E., Passalacqua R., Steccanella F., Turati L., Sgroi G., Barni S. Tumor regression grade and survival after neoadjuvant treatment in gastro‑esophageal cancer: A meta‑analysis of 17 published studies. Eur J Surg Oncol. 2017 Sep; 43(9): 1607–1616. doi: 10.1016/j.ejso.2017.03.001.

6. Trip A.K., Poppema B.J., van Berge Henegouwen M.I., Siemerink E., Beukema J.C., Verheij M., Plukker J.T., Richel D.J., Hulshof M.C., van Sandick J.W., Cats A., Jansen E.P., Hospers G.A. Preoperative chemora‑diotherapy in locally advanced gastric cancer, a phase I/II feasibility and efficacy study. Radiother Oncol. 2014 Aug; 112(2): 284–8. doi: 10.1016/j.radonc.2014.05.003.

7. Скоропад В.Ю., Кудрявцев Д.Д., Аникина Е.Н., Полуэктова М.В., Титова Л.Н. Комплексный анализ токсичности при проведении неоадъювантной химиолучевой терапии у больных местнораспространенным раком желудка. Сибирский онкологический журнал. 2018; 17(3): 20–27. doi: 10.21294/1814‑4861‑2018‑17‑3‑20‑27.

8. Скоропад В.Ю., Афанасьев С.Г., Гамаюнов С.В., Агабабян Т.А., Волков М.Ю., Глущенко С.А., Евдокимов Л.В., Корчагина К.С., Мозеров С.А., Михайлова О.А., Попова Н.О., Рухадзе Г.О., Самцов Е.Н., Сафонова М.А., Свеклова А.А., Старцева Ж.А., Титова Л.Н., Якушина З.К. Планируемое многоцентровое рандомизированное клиническое исследование 2 фазы: неоадъювантная химиолучевая терапия с последующей гастрэктомией D2 и адъювантной химиотерапией у больных местно‑распространенным раком желудка. Сибирский онкологический журнал. 2016; 2: 12–20. doi: 10.21294/1814‑4861‑2016‑15‑2‑12‑20.

9. Amin M.B., Edge S., Greene F., Byrd D.R., Brookland R.K., Washington M.K., Gershenwald J.E., Compton C.C., Hess K.R., Sullivan D.C., Jessup J.M., Brierley J.D., Gaspar L.E., Schilsky R.L., Balch C.M., Winchester D.P., Asare E.A., Madera M., Gress D.M., Meyer L.R. AJCC Cancer Staging Manual. Eight edition. Springer. 2017. 1032 p.

10. Jeong O., Jung M.R., Kang J.H., Ryu S.Y. Prognostic Performance of Preoperative Staging: Assessed by Using Multidetector Computed Tomography‑Between the New Clinical Classification and the Pathological Classification in the Eighth American Joint Committee on Cancer Classification for Gastric Carcinoma. Ann Surg Oncol. 2020 Feb; 27(2): 545–551. doi: 10.1245/s10434‑019‑07845‑3.

11. Indrakumar A., Mandakulutur G.S., Banavara K.R. Role of staging laparoscopy in upstaging CT findings and influencing treatment decisions in gastric cancers. Int J Res Med Sci. 2016; 4: 5212–16. doi: 10.18203/2320‑6012.ijrms20164182.

12. Силантьева Н.К., Агабабян Т.А., Скоропад В.Ю., Гришина О.Г. Задачи компьютерной томографии при обследовании больных раком желудка в онкорадиологической клинике. Сибирский онкологический журнал. 2015; 5: 5–13.