ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ОЦЕНКА ОТДАЛЕННЫХ ПОСЛЕДСТВИЙ ТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ЦИТОСТАТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ НА МУЖСКУЮ РЕПРОДУКТИВНУЮ ФУНКЦИЮ

Целью исследования явилась сравнительная оценка отдаленных токсических эффектов цитостатических препаратов (антрациклиновых антибиотиков, ингибиторов топоизомеразной активности, комплексных соединений платины и таксанов) на мужскую репродуктивную функцию.

Материал и методы. Эксперименты проведены на крысах-самцах сток Вистар, возраст 2,5 мес. Животным вводили в максимально-переносимой дозе следующие цитостатические препараты: Вепезид (этопозид, Теvа, Израиль), Иринотекан (Кампто, Rhone-Poulens, Великобритания), Карбоплатин (кемокарб, Дабур Индия Лтд, Индия), Паклитаксел (митотакс, Dr. Reddy`s, Индия), Платидиам (Lachema, Чехия), Фарморубицин (Farmitalia, Carlo Erba). Оценка репродуктивного статуса проводилась через 90 и 180 сут после их введения, что соответствует токсическому действию на сперматогонии. Оценивались способность к зачатию, продуктивность сперматогенеза, жизнеспособность оплодотворенной яйцеклетки. Для определения чувствительности разных типов сперматогоний к действию препаратов проводилось изучение динамики численности их клеточной популяции через 2, 5, 10, 15, 30, 90 и 180 сут после начала эксперимента.

Результаты. В отдаленные сроки после введения крысам-самцам фарморубицина и паклитаксела выявлялось полное (фарморубицин) или частичное (паклитаксел) снижение способности к зачатию, обусловленное олигоспермией. Снижение продуктивности сперматогенеза носило обратимый характер. У крыс, получавших ингибиторы топоизомеразной активности, способность к зачатию сохранялась, но наблюдалась, судя по общему количеству сперматозоидов, недостаточность сперматогенеза. В отдаленные сроки после введения комплексных соединений платины воспроизводящая функция не снижалась, продуктивность сперматогенеза соответствовала контрольным значениям. Степень выраженности токсических эффектов на гонады определялась чувствительностью разных типов сперматогоний к действию препаратов. Фарморубицин и паклитаксел оказывали выраженное токсическое действие на стволовые сперматогониальные клетки. Паклитаксел и карбоплатин индуцировали доминантные летальные мутации в сперматогониях, но с течением времени вероятность появления гамет, несущих генетические повреждения, несовместимые с жизнью, снижалась.

1. Сидоров С.В., Браве Ю.И., Чернусь Н.Ю. Правовые аспекты осуществления репродуктивной функции больных раком молочной железы. Сибирский онкологический журнал. 2018; 17(3): 72–76. doi: 10.21294/1814‑4861‑2018‑17‑3‑72‑76.

2. De Vos M., Smitz J., Woodruff T.K. Fertility preservation in women with cancer. Lancet. 2014; 384(9950): 1302–10. doi: 10.1016/S0140‑6736(14)60834‑5.

3. Боярский К.Ю., Гайдуков С.Н. Онкофертильность: возможность сохранения репродуктивной функции у онкологических больных. Вопросы онкологии. 2013; 59(5): 555–564.

4. Kenney L.B., Cohen L.E., Shnorhavorian M., Metzger M.L., Lockart B., Hijiya N., Duffey-Lind E., Constine L., Green D., Meacham L. Male reproductive health after childhood, adolescent, and young adult cancers: a report from the children’s oncology group. J Clin Oncol. 2012 Sep 20; 30(27): 3408–16. doi: 10.1200/JCO.2011.38.6938.

5. Achille M.A., Rosberger Z., Robitaille R., Lebel S., Gouin J., Bultz B.D., Chan P.T.. Facilitators and obstacles to sperm banking in young men receiving gonadotoxic chemotherapy for cancer: the perspective of survivors and health care professionals. Human Reproduction. 2006; 21(12): 3206–3216. doi: 10.1093/humrep/del307.

6. Melan K., Amant F., Veronique-Baudin J., Joachim C., Janky E. Fertility preservation healthcare circuit and networks in cancer patients worldwide: what are the issues? BMC Cancer. 2018 Feb 17; 18(1): 192. doi: 10.1186/s12885‑018‑4046‑x.

7. Белогурова М.Б., Диникина Ю.В., Лисянская А.С. Осложнения противоопухолевой терапии со стороны репродуктивной функции в результате лечения онкологических заболеваний у мальчиков. Онкопедиатрия. 2014; 1(4): 40–48.

8. Armenian S.H., Landier W., Hudson M.M., Robison L.L., Bhatia S.; COG Survivorship and Outcomes Committee. Children’s Oncology Group’s 2013 blueprint for research: survivorship and outcomes. Pediat Blood Cancer. 2013; 60(6): 1063–1068. doi:10.1002/pbc.24422.

9. Kotzur T., Benavides-Garcia R., Mecklenburg J., Sanchez J.R., Reilly M., Hermann B.P. Granulocyte colony‑stimulating factor (G‑CSF) promotes spermatogenic regeneration from surviving spermatogonia after high‑dose alkylating chemotherapy. Reprod Biol Endocrinol. 2017 Jan 11; 15(1): 7. doi: 10.1186/s12958‑016‑0226‑1.

10. Meistrich M.L. The Effects of Chemotherapy and Radiotherapy on Spermatogenesis in Humans. Fertil Steril. 2013 Nov; 100(5): 1180–6. doi: 10.1016/j.fertnstert.2013.08.010.

11. Винокуров А.В. Лимфома Ходжкина и проблемы репродукции у мужчин. Клиническая онкогематология. 2013; 6(3): 258–273.

12. Smart E., Lopes F., Rice S., Nagy B., Anderson R.A., Mitchell R.T., Spears N. Chemotherapy drugs cyclophosphamide, cisplatin and doxorubicininduce germ cell loss in an in vitro model of the prepubertal testis. Sci Rep. 2018 Jan 29; 8(1): 1773. doi: 10.1038/s41598‑018‑19761‑9.

13. Chow E.J., Stratton K.L., Leisenring W.M., Oeffinger K.C., Sklar C.A., Donaldson S.S., Ginsberg J.P., Kenney L.B., Levine J.M., Robison L.L., Shnorhavorian M., Stovall M., Armstrong G.T., Green D.M. Pregnancy after chemotherapy in male and female survivors of childhood cancer treated between 1970 and 1999: a report from the Childhood Cancer Survivor Study cohort. Lancet Oncol. 2016 May; 17(5): 567–76. doi: 10.1016/S1470‑2045(16)00086‑3.

14. Дурнев А.Д., Смольникова Н.М., Скосырева А.М., Шреде О.В., Гуськова Т.А., Верстакова О.Л., Сюбаев Р.Д. Методические рекомендации по изучению репродуктивной токсичности лекарственных средств. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. М., 2013. С. 80–93.

15. Beaud H., van Pelt A., Delbes G. Doxorubicin and vincristine affect undifferentiated rat spermatogonia. Reproduction. 2017 Jun; 153(6): 725–735. doi: 10.1530/REP‑17‑0005.

16. Сухачева Т.В., Богуш Т.А., Коломиец О.Л. Повреждающее действие таксола на сперматогенез мыши. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2001; 132(11): 554–560.

17. Дурнев А.Д., Серединин С.Б. Мутагены: Скрининг и фармакологические профилактика воздействий. М., 1998. 326 c.

18. Гольдберг Е.Д., Боровская Т.Г., Полуэктова М.Е. Влияние противоопухолевых препаратов на потомство. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2000; 4: 437–439.

19. Bujan L., Walschaerts M., Moinard N., Hennebicq S., Saias J., Brugnon F., Auger J., Berthaut I., Szerman E., Daudin M., Rives N. Impact of chemotherapy and radiotherapy for testicular germ cell tumors on spermatogenesis and sperm DNA: a multicenter prospective study from the CECOS network. Fertil Steril. 2013 Sep; 100(3): 673–80. doi: 10.1016/j.fertnstert.2013.05.018.