Preview

Сибирский онкологический журнал

Расширенный поиск

СЛУЧАИ ДИФФУЗНОЙ В-КРУПНОКЛЕТОЧНОЙ ЛИМФОМЫ С ФУНКЦИОНАЛЬНО ЗНАЧИМЫМИ ИНТРОННЫМИ МУТАЦИЯМИ В ГЕНЕ ТР53

https://doi.org/10.21294/1814-4861-2020-19-1-134-140

Полный текст:

Аннотация

Актуальность. наличие в гене ТР53 функционально значимых интронных изменений было продемонстрировано в экспериментах in vitro и на выборках больных отдельными вариантами неходжкинских лимфом. До настоящего времени при изучении ТР53 в опухолевой ткани больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой (ДВккл) исследования были сосредоточены на поиске мутаций в 5–8 экзонах гена. По этим причинам требуются дальнейшие исследования спектра изменений в интронных последовательностях гена ТР53 и определение их функционального эффекта при ДВккл.

Описание. В статье представлены два клинических наблюдения, которые представляют интерес как впервые  публикуемые в российской научной литературе случаи выявления функционально значимых интронных мутаций ТР53 в опухолевой ткани ДВккл. Первый клинический случай ДВккл характеризовался  экстранодальным опухолевым поражением в дебюте заболевания, выраженными симптомами опухолевой интоксикации, высокой параклинической активностью опухоли, развитием раннего рецидива гемобластоза с экстранодальным очагом поражения в забарьерной ткани, резистентным к лечению. Второй описанный клинический случай ДВккл характеризовался исходно массивным опухолевым поражением, быстропрогрессирующим течением заболевания, выраженными симптомами опухолевой интоксикации, высокой параклинической активностью опухоли и плохим ответом на терапию с последующей генерализацией лимфомы.

Заключение. Мутации в гене ТР53 являются драйвером опухолевого процесса, служат не только маркером агрессивного течения опухоли, но и независимым предиктором снижения чувствительности к лечению. Представленные клинические случаи показывают, что необходимы углубленный анализ результатов  секвенирования ТР53 при опухолях и функциональная оценка всех выявляемых изменений, в том числе в интронах гена и с привлечением методов анализа in silico.  

Об авторах

Е. Н. Воропаева
Научно-Исследовательский Институт Терапии и Профилактической Медицины – Филиал ФГБНУ «Федеральный Исследовательский Центр Институт Цитологии И Генетики Сибирского Отделения Российской Академии Наук»
Россия

доктор медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний

SPIN-код: 4424-2094. Researcher ID (WOS): A-5360-2014. Author ID (Scopus): 36020818100

Россия, г. Новосибирск, 630089, ул. Б. Богаткова, 175/1



М. И. Воевода
Научно-Исследовательский Институт Терапии и Профилактической Медицины – Филиал ФГБНУ «Федеральный Исследовательский Центр Институт Цитологии И Генетики Сибирского Отделения Российской Академии Наук»
Россия

академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор

SPIN-код: 6133-1780. Researcher ID (WOS): N-6713-2015. Author ID (Scopus): 7004003785 

Россия, г. Новосибирск, 630089, ул. Б. Богаткова, 175/1



Т. И. Поспелова
ФГБОУ ВО «Новосибирский Государственный Медицинский Университет» Минздрава России
Россия

доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой терапии, гематологии и трансфузиологии ФПК и ППВ

Author ID (Scopus): 7005792562

Россия, г. Новосибирск, 630091, Красный Проспект, 52



В. Н. Максимов
Научно-Исследовательский Институт Терапии и Профилактической Медицины – Филиал ФГБНУ «Федеральный Исследовательский Центр Институт Цитологии И Генетики Сибирского Отделения Российской Академии Наук»
Россия

доктор медицинских наук, профессор, заведующий лабораторией молекулярно-генетических методов исследования терапевтических заболеваний

SPIN-код: 9953-7867. Researcher ID (WOS): H-7676-2012. Author ID (Scopus): 7202540327

Россия, г. Новосибирск, 630089, ул. Б. Богаткова, 175/1



Список литературы

1. Xu-Monette Z.Y., Wu L., Visco C., Tai Y.C., Tzankov A., Liu W.M., Montes-Moreno S., Dybkaer K., Chiu A., Orazi A., Zu Y., Bhagat G., Richards K.L., Hsi E.D., Zhao X.F., Choi W.W., Zhao X., van Krieken J.H., Huang Q., Huh J., Ai W., Ponzoni M., Ferreri A.J., Zhou F., Kahl B.S., Winter J.N., Xu W., Li J., Go R.S., Li Y., Piris M.A., Møller M.B., Miranda R.N., Abruzzo L.V., Medeiros L.J., Young K.H. Mutational profile and prognostic significance of TP53 in diffuse large B-celllymphoma patients treated with R-CHOP: report from an International DLBCL Rituximab-CHOP Consortium Program Study. Blood. 2012 Nov 8; 120(19): 3986–96. doi: 10.1182/blood-2012-05-433334.

2. Young K.H., Weisenburger D.D., Dave B.J., Smith L., Sanger W., Iqbal J., Campo E., Delabie J., Gascoyne R.D., Ott G., Rimsza L., MüllerHermelink H.K., Jaffe E.S., Rosenwald A., Staudt L.M., Chan W.C., Greiner T.C. Mutations in the DNA-binding codons of TP53, which are associated with decreased expression of TRAIL receptor-2, predict for poor survival in diffuse large B-cell lymphoma. Blood. 2007 Dec 15; 110(13): 4396–405. doi: 10.1182/blood-2007-02-072082.

3. Tamimi Y., Al-Harthy S., Al-Haddabi I., Al-Kindi M., Babiker H., AlMoundhri M., Burney I. The p53 mutation/deletion profle in a small cohort of the Omani population with Diffuse Large B-Cell Lymphoma. Sultan Qaboos Univ Med J. 2014 Feb; 14(1): e50–8. doi: 10.12816/0003336.

4. Bouaoun L., Sonkin D., Ardin M., Hollstein M., Byrnes G., Zavadil J., Olivier M. TP53 Variations in Human Cancers: New Lessons from the IARC TP53 Database and Genomics Data. Hum Mutat. 2016 Sep; 37(9): 865–76. doi: 10.1002/humu.23035.

5. Leroy B., Fournier J.L., Ishioka C., Monti P., Inga A., Fronza G., Soussi T. The TP53 website: an integrative resource centre for the TP53 mutation database and TP53 mutant analysis. Nucleic Acids Res. 2013 Jan; 41(Database issue): D9629. doi: 10.1093/nar/gks1033.

6. Sondka Z., Bamford S., Cole C.G., Ward S.A., Dunham I., Forbes S.A. The COSMIC Cancer Gene Census: describing genetic dysfunction across all human cancers. Nat Rev Cancer. 2018 Nov; 18(11): 696–705. doi: 10.1038/s41568-018-0060-1.

7. Stenson P.D., Mort M., Ball E.V., Evans K., Hayden M., Heywood S., Hussain M., Phillips A.D., Cooper D.N. The Human Gene Mutation Database: towards a comprehensive repository of inherited mutation data for medical research, genetic diagnosis and next-generation sequencing studies. Hum Genet. 2017 Jun; 136(6): 665–677. doi: 10.1007/s00439-017-1779-6.

8. Charbonneau B., Maurer M.J., Fredericksen Z.S., Zent C.S., Link B.K., Novak A.J., Ansell S.M., Weiner G.J., Wang A.H., Witzig T.E., Dogan A., Slager S.L., Habermann T.M., Cerhan J.R. Germline variation in complement genes and event-free survival in Follicular and Diffuse Large B-Cell Lymphoma. Am J Hematol. 2012 Sep; 87(9): 880–5. doi: 10.1002/ajh.23273.

9. Voropaeva E.N., Voevoda M.I., Pospelova T.I., Maksimov V.N. Prognostic impact of the TP53 rs1625895 polymorphism in DLBCL patients. Br J Haematol. 2015 Apr; 169(1): 32–5. doi: 10.1111/bjh.13237.

10. Senturk S., Yao Z., Camiolo M., Stiles B., Rathod T., Walsh A.M., Nemajerova A., Lazzara M.J., Altorki N.K., Krainer A., Moll U.M., Lowe S.W., Cartegni L., Sordella R. P53Ψ is a transcriptionally inactive p53 isoform able to reprogram cells toward a metastatic-like state. Proc Natl Acad Sci USA. 2014 Aug 12; 111(32): E3287–96. doi: 10.1073/pnas.1321640111.

11. Lehman T.A., Haffty B.G., Carbone C.J., Bishop L.R., Gumbs A.A., Krishnan S., Shields P.G., Modali R., Turner B.C. Elevated frequency and functional activity of a specific germ-line p53 intron mutation in familial breast cancer. Cancer Res. 2000 Feb 15; 60(4): 1062–9.

12. Hillebrandt S., Streffer C., Demidchik E.P., Biko J., Reiners C. Polymorphisms in the p53 gene in thyroid tumors and blood samples of children from areas in Belarus. Mutat Res. 1997; 381(2): 201–7. doi: 10.1016/s0027-5107(97)00169-3.

13. Kitts A., Phan L., Ward M., Holmes J.B. The Database of Short Genetic Variation (dbSNP) [Internet]. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK174586 (cited 26.02.2019).

14. Brunak S., Engelbrecht J., Knudsen S. Prediction of human mRNA donor and acceptor sites from the DNA sequence. J Mol Biol. 1991 Jul 5; 220(1): 49–65. doi: 10.1016/0022-2836(91)90380-o.

15. Marcel V., Dichtel-Danjoy M.L., Sagne C., Hafsi H., Ma D., OrtizCuaran S., Olivier M., Hall J., Mollereau B., Hainaut P., Bourdon J.C. Biological functions of p53 isoforms through evolution: lessons from animal and cellular models. Cell Death Differ. 2011; 18(12): 1815–24. doi: 10.1038/cdd.2011.120.

16. Yabas M., Elliott H., Hoyne G.F. The role of alternative splicing in the control of immune homeostasis and cellular differentiation. Int J Mol Sci. 2015 Dec 22; 17(1). pii: E3. doi: 10.3390/ijms17010003.

17. Diederichs S., Bartsch L., Berkmann J.C., Fröse K., Heitmann J., Hoppe C., Iggena D., Jazmati D., Karschnia P., Linsenmeier M., Maulhardt T., Möhrmann L., Morstein J., Paffenholz S.V., Röpenack P., Rückert T., Sandig L., Schell M., Steinmann A., Voss G., Wasmuth J., Weinberger M.E., Wullenkord R. The dark matter of the cancer genome: aberrations in regulatory elements, untranslated regions, splice sites, noncoding RNA and synonymous mutations. EMBO Mol Med. 2016 May 2; 8(5): 442–57. doi: 10.15252/emmm.201506055.


Для цитирования:


Воропаева Е.Н., Воевода М.И., Поспелова Т.И., Максимов В.Н. СЛУЧАИ ДИФФУЗНОЙ В-КРУПНОКЛЕТОЧНОЙ ЛИМФОМЫ С ФУНКЦИОНАЛЬНО ЗНАЧИМЫМИ ИНТРОННЫМИ МУТАЦИЯМИ В ГЕНЕ ТР53. Сибирский онкологический журнал. 2020;19(1):134-140. https://doi.org/10.21294/1814-4861-2020-19-1-134-140

For citation:


Voropaeva E.N., Voevoda M.I., Pospelova T.I., Maksimov V.N. CASES OF DIFFUSE LARGE B-CELL LYMPHOMA WITH FUNCTIONAL INTRON MUTATIONS IN THE TP53 GENE. Siberian journal of oncology. 2020;19(1):134-140. (In Russ.) https://doi.org/10.21294/1814-4861-2020-19-1-134-140

Просмотров: 98


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1814-4861 (Print)
ISSN 2312-3168 (Online)