МИКРОРНК В МОНИТОРИНГЕ ЭВОЛЮЦИИ ГЛИАЛЬНЫХ ЦЕРЕБРАЛЬНЫХ ОПУХОЛЕЙ

Глиальные церебральные опухоли (ГЦО) – это первичные опухоли центральной нервной системы, развивающиеся из глиальной ткани. Несмотря на применение стандартов современного комбинированного лечения, общая медиана выживаемости пациентов с наиболее злокачественными формами ГЦО (глиобластомами) остается невысокой. МикроРНК – это большой класс эндогенных малых молекул РНК, ингибирующих трансляцию мРНК целевых генов, участвующих в эволюционировании ГЦО. Показано, что микроРНК-21 обладает антиапоптотической и проинвазивной функцией, посредством сайлесинга онкосупрессора PTEN. МикроРНК-128 может активировать ряд генов, отвечающих за механизмы подавления опухолевого роста, а микроРНК-342, модулируя экспрессию гена PAK4, участвует в контроле пролиферации клеток опухоли, инвазии и апоптоза.

Цель исследования состояла в изучении возможности клинического использования оценки экспрессии микроРНК-21, -128 и -342 в плазме крови и слюне пациентов в мониторинге течения ГЦО на стадии их прогрессирования или стабилизации на фоне комбинированного лечения.

Материал и методы. Основную группу составили 56 пациентов (34 мужчины и 22 женщины) в возрасте от 25 до 72 лет (средний возраст 48,5 лет) на этапах комплексного лечения супратенториальных ГЦО. Группу контроля составили 50 человек (45 – волонтёров и 5 нейрохирургических больных c экстрацеребральными менингиомами). Исследование экспрессии микроРНК-21, -128 и -342 проводили по полуколичественному протоколу StemLoop-RealTime, используя в качестве референц-гена малую РНКU6. Данные обрабатывали c использованием компьютерной системы Statistica for Windows.

Результаты. У 70 % пациентов при наличии прогрессирования согласно магнитно-резонансной томографии, без нарастания общемозговой и очаговой неврологической симптоматики уровень экспрессии микроРНК-21 превосходил значения контроля как в плазме крови, так и в слюне, а экспрессия микроРНК-128 и -342 была значимо снижена. При стабилизации ГЦО уровни экспрессии микроРНК-21, -128 и -342 не выходили за рамки референтных значений. Диагностическая значимость микроРНК-128, -342 для ГЦО составила 69 %, что позволяет использовать эти микроРНК в клинике. Таким образом, повышение экспрессии микроРНК-21 и снижение экспрессии микроРНК-128 и -342 в сравнении с референтными значениями как в плазме крови, так и в слюне указывают на наличие у пациента активной (прогрессирующей) церебральной глиомы. 

1. Ostrom Q.T., Gittleman H., Truitt G., Boscia A., Kruchko C., Barnholtz-Sloan J.S. CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Other Central Nervous System Tumors Diagnosef in the United States in 2011-2015. Neuro Oncol. 2018 Oct 1; 20(suppl_4): iv1iv86. doi: 10.1093/neuonc/noy131.

2. Мацко Д.Е., Мацко М.В., Имянитов Е.Н. Нейроонкология. Практическая онкология. 2018; 18(1): 103–114.

3. Vartanian A., Singh S.K., Agnihotri S.,Jalali S.,Burrell K.,Aldape K.D., Zadeh G. GBM’s multifaceted landscape: highlighting regional and microenvironmental heterogeneity. Neuro Oncol. 2014 Sep; 16(9): 1167–75. doi: 10.1093/neuonc/nou035.

4. Карташев А.В., Якубович Е.И. Генетические маркеры злокачественных глиом. Медицинский академический журнал. 2016; 3(3): 64–71.

5. Ostrom Q.T., Gittleman H., Xu J., Kromer C., Wolinsky Y., Kruchko C., Barnholtz-Sloan J.S. CBTRUS statistical report: primary brain and central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2009-2013. Neuro Oncol. 2016 Oct 1; 18(suppl_5): v1v75. doi: 10.1093/neuonc/now207.

6. Okolie O., Bago J.R., Schmid R.S.,Irvin D.M., Bash R.E., Miller C.R., Hingtgen S.D. Reactive astrocytes potentiate tumor aggressiveness in a murine glioma resection and recurrence model. Neuro Oncol. 2016 Dec; 18(12): 1622–1633. doi: 10.1093/neuonc/now117.

7. Franceschi S., Lessi F., Aretini P., Mazzanti C.M., Menicagli M., La Ferla M., De Gregorio V.,Caramella D.,Naccarato A.G., Bevilacqua G., Bonadio A.G., Pasqualetti F. Molecular portrait of a rare case of metastatic glioblastoma: somatic and germline mutations using whole-exome sequencing. Neuro Oncol. 2016 Feb; 18(2): 298–300. doi: 10.1093/neuonc/nov314.

8. Mair D.B., Ames H.M., Li R. Mechanisms of invasion and motility of high-grade gliomas in the brain. Mol Biol Cell. 2018; 29(21): 2509–2515. doi: 10.1091/mbc.E18-02-0123.

9. Perazzoli G., Prados J., Ortiz R., Caba O., Cabeza L., Berdasco M., Gónzalez B., Melguizo C. Temozolomide resistance in glioblastoma cell lines: implication of MGMT, MMR, P-Glycoprotein and CD133 expression. PLoS One. 2015 Oct 8; 10(10):e0140131. doi: 10.1371/journal.pone.0140131.

10. Zhang J., Li S., Li L., Li M., Guo C., Yao J., Mi S. Exosome and exosomal microRNA: trafficking, sorting, and function. Genomics Proteomics Bioinformatics. 2015 Feb; 13(1): 17–24. doi: 10.1016/j.gpb.2015.02.001.

11. Sarvizadeh M., Malekshahi Z.V., Razi E., Sharifi H., Moussavi N., Taghizadeh M. MicroRNA: A new player in response to therapy for colorectal cancer. J Cell Physiol. 2019 Jun; 234(6): 8533–8540. doi: 10.1002/jcp.27806.

12. Gokulnath P., de Cristofaro T., Manipur I., Di Palma T., Soriano A.A., Guarracino M.R., Zannini M. Long Non-Coding RNA MAGI2-AS3 is a New Player with a Tumor Suppressive Role in High Grade Serous Ovarian Carcinoma. Cancers (Basel). 2019 Dec 12; 11(12). pii: E2008. doi: 10.3390/cancers11122008.

13. He X.Y., Liao Y.D., Guo X.Q., Wang R., Xiao Z.Y., Wang Y.G. Prognostic role of microRNA-21 expression in brain tumors: a metaanalysis. Mol Neurobiol. 2016 Apr; 53(3): 1856–1861. doi: 10.1007/s12035-015-9140-3.

14. Chai C., Song L.J., Han S.Y., Li X.Q., Li M. MicroRNA-21 promotes glioma cell proliferation and inhibits senescence and apoptosis by targeting SPRY1 via the PTEN/PI3K/AKT signaling pathway. CNS Neurosci Ther. 2018 May; 24(5): 369–380. doi: 10.1111/cns.12785.

15. Lin Y., Wu Z. MicroRNA-128 inhibits proliferation and invasion of glioma cells by targeting COX-2. Gene. 2018; 658: 63–69. doi: 10.1016/j.gene.2018.03.020.

16. Li M., Fu W., Wo L., Shu X., Liu F., Li C. miR-128 and its target genes in tumorigenesis and metastasis. Exp Cell Res. 2013 Dec 10; 319(20): 3059–64. doi: 10.1016/j.yexcr.2013.07.031.

17. Lu X., Wang H., Su Z., Cai L., Li W. MicroRNA-342 inhibits the progression of glioma by directly targeting PAK4. Oncol Rep. 2017 Aug; 38(2): 1240–1250. doi: 10.3892/or.2017.5783.

18. Quintavalle C., Donnarumma E., Iaboni M., Roscigno G., Garofalo M., Romano G., Fiore D., De Marinis P., Croce C.M., Condorelli G. Effect of miR-21 and miR-30b/c on TRAIL-induced apoptosis in glioma cells. Oncogene. 2013 Aug 22; 32(34): 4001–8. doi: 10.1038/onc.2012.410.

19. Wu N., Wu G.C., Hu R., Li M., Feng H. Ginsenoside Rh2 inhibits glioma cell proliferation by targeting microRNA-128. Acta Pharmacol Sin. 2011 Mar; 32(3): 345–53. doi: 10.1038/aps.2010.220.

20. Liu D.K., Wei Y.J., Guo Y., Wang J., Wang G.H. MiRNA-93 functions as an oncogene in glioma by directly targeting RBL2. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2018 Apr; 22(8): 2343–2350. doi: 10.26355/eurrev_201804_14825.

21. Xiong W., Ran J., Jiang R., Guo P., Shi X., Li H., Lv X., Li J., Chen D. miRNA-320a inhibits glioma cell invasion and migration by directly targeting aquaporin 4. Oncol Rep. 2018 Apr; 39(4): 1939–1947. doi: 10.3892/or.2018.6274.

22. Sazanov A.A., Kiselyova E. V., Zakharenko A. A., Romanov M. N., Zaraysky M.I. Plasma and saliva miR-21 expression in colorectal cancer patients. J Appl Genet. 2017 May; 58(2): 231–237. doi: 10.1007/s13353-016-0379-9.

23. Rao Х., Huang X.,Zhou Z., Lin X. An improvement of the 2ˆ(-delta delta CT) method for quantitative real-time polymerase chain reaction data analysis. Biostat Bioinforma Biomath. 2013 Aug; 3(3): 71–85.