АНАЛИЗ БЕЗОПАСНОСТИ ПРОВЕДЕНИЯ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ХИМИОЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННЫМ РАКОМ ЖЕЛУДКА (РЕЗУЛЬТАТЫ МНОГОЦЕНТРОВОГО РАНДОМИЗИРОВАННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ)

Цель исследования – анализ непосредственных результатов проведения неоадъювантной химиолучевой терапии у больных местнораспространенным раком желудка в рамках многоцентрового рандомизированного исследования.
Материал и методы. Изучены воспроизводимость метода, токсические проявления, послеоперационные осложнения (в сравнительном аспекте). Больным основной группы на первом этапе лечения была проведена конформная лучевая терапия (РОД 2 Гр, СОД 46 Гр) на фоне химиотерапии препаратами Капецитабин в дозе 1850 мг/м² в два приема в течение всего курса лучевой терапии и Оксалиплатин в дозе 85 мг/м² в 1 и 21-й дни курса. Через 4–6 нед после химиолучевой терапии и контрольного обследования, при отсутствии прогрессирования заболевания, пациентам планировались хирургический этап лечения (гастрэктомия либо субтотальная резекция желудка D2) и 4 цикла адъювантной химиотерапии по схеме FOLFOX4 или CAPOX. Программа лечения больных контрольной группы включала в себя выполнение хирургического лечения в том же объеме непосредственно после рандомизации и проведение 6 циклов адъювантной химиотерапии по тем же схемам. В исследование включено 70 больных с равным распределением между группами сравнения.
Результаты. Среди больных исследуемой группы преобладали I и II степени токсичности; III степень имела место в 9 случаях; случаев токсичности IV и V степени зарегистрировано не было. Среди проявлений гематологической токсичности преобладали тромбоцитопения и лейкопения (57–60 % больных), III степень гематологической токсичности была зафиксирована в 6 (17,1 %) случаях. Среди проявлений гастроинтестинальной токсичности преобладали тошнота, рвота и снижение аппетита; только в 3 (8,6 %) случаях наблюдалась токсичность III степени. Лучевой компонент неоадъювантной терапии был завершен в полном объеме у 32 (91 %) больных. Обе предусмотренные протоколом инфузии оксалиплатина были выполнены у 34 (97 %) больных. Внесение изменений в назначение Капецитабина потребовалось у 8 пациентов. Непосредственно перед хирургическим вмешательством у ряда больных имели место токсические проявления I–II степени, что не препятствовало выполнению хирургического этапа лечения в запланированном объеме. Значимых различий в отношении частоты и тяжести осложнений раннего послеоперационного периода между группами сравнения выявлено не было, преобладали осложнения I–II степени.

рак желудка, неоадъювантная химиолучевая терапия, комбинированное лечение, многоцентровое рандомизированное исследование, токсичность, послеоперационные осложнения

1. Rawla P., Barsouk A. Epidemiology of gastric cancer: global trends, risk factors and prevention. Prz Gastroenterol. 2019; 14(1): 26–38. doi: 10.5114/pg.2018.80001.

2. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2017 году. М., 2018. 250 с.

3. Amin M.B., Greene F.L., Edge S.B., Compton C.C., Gershenwald J.E., Brookland R.K., Winchester D.P. The eighth edition AJCC cancer staging manual: continuing to build a bridge from a population‐based to a more “personalized” approach to cancer staging. Cancer J Clin. 2017; 67(2): 93–99.

4. Klevebro F., Nilsson M. The role of neoadjuvant chemoradiotherapy in multimodality treatment of esophageal or gastroesophageal junction cancer. J Thorac Dis. 2018 Jan; 10(1): E87E89. doi: 10.21037/jtd.2017.11.139.

5. Beeharry M.K., Zhang T.Q., Liu W.T., Gang Z.Z. Optimization of perioperative approaches for advanced and late stages of gastric cancer: clinical proposal based on literature evidence, personal experience, and ongoing trials and research. World J Surg Oncol. 2020 Mar 9; 18(1): 51. doi: 10.1186/s12957-020-01819-6.

6. Al-Batran S.E., Homann N., Pauligk C., Goetze T.O., Meiler J., Kasper S., Kopp H.G., Mayer F., Haag G.M., Luley K., Lindig U., Schmiegel W., Pohl M., Stoehlmacher J., Folprecht G., Probst S., Prasnikar N., Fischbach W., Mahlberg R., Trojan J., Koenigsmann M., Martens U.M., Thuss-Patience P., Egger M., Block A., Heinemann V., Illerhaus G., Moehler M., Schenk M., Kullmann F., Behringer D.M., Heike M., Pink D., Teschendorf C., Löhr C., Bernhard H., Schuch G., Rethwisch V., von Weikersthal L.F., Hartmann J.T., Kneba M., Daum S., Schulmann K., Weniger J., Belle S., Gaiser T., Oduncu F.S., Güntner M., Hozaeel W., Reichart A., Jäger E., Kraus T., Mönig S., Bechstein W.O., Schuler M., Schmalenberg H., Hofheinz R.D.; FLOT4-AIO Investigators. Perioperative chemotherapy with fluorouracil plus leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel versus fluorouracil or capecitabine plus cisplatin and epirubicin for locally advanced, resectable gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FLOT4): a randomised, phase 2/3 trial. Lancet. 2019 May 11; 393(10184): 1948–1957. doi: 10.1016/S0140-6736(18)32557-1.

7. Schulz C., Kullmann F., Kunzmann V., Fuchs M., Geissler M., Vehling-Kaiser U., Stauder H., Wein A., Al-Batran S.E., Kubin T., Schäfer C., Stintzing S., Giessen C., Modest D.P., Ridwelski K., Heinemann V. NeoFLOT: Multicenter phase II study of perioperative chemotherapy in resectable adenocarcinoma of the gastroesophageal junction or gastric adenocarcinoma - Very good response predominantly in patients with intestinal type tumors. Int J Cancer. 2015 Aug 1; 137(3): 678–85. doi: 10.1002/ijc.29403.

8. Leong T., Smithers B.M., Haustermans K., Michael M., Gebski V., Miller D., Zalcberg J., Boussioutas A., Findlay M., O'Connell R.L., Verghis J., Willis D., Kron T., Crain M., Murray W.K., Lordick F., Swallow C., Darling G., Simes J., Wong R. TOPGEAR: A Randomized, Phase III Trial of Perioperative ECF Chemotherapy with or Without Preoperative Chemoradiation for Resectable Gastric Cancer: Interim Results from an International, Intergroup Trial of the AGITG, TROG, EORTC and CCTG. Ann Surg Oncol. 2017; 24(8): 2252–58. doi: 10.1245/s10434-017-5830-6.

9. Stahl M., Walz M.K., Stuschke M., Lehmann N., Meyer H.J., Riera-Knorrenschild J., Langer P., Engenhart-Cabillic R., Bitzer M., Königsrainer A., Budach W., Wilke H. Phase III comparison of preoperative chemotherapy compared with chemoradiotherapy in patients with locally advanced adenocarcinoma of the esophagogastric junction. J Clin Oncol. 2009 Feb 20; 27(6): 851–6. doi: 10.1200/JCO.2008.17.0506.

10. Скоропад В.Ю., Афанасьев С.Г., Гамаюнов С.В., Агабабян Т.А., Волков М.Ю., Глущенко С.А., Евдокимов Л.В., Корчагина К.С., Мозеров С.А., Михайлова О.А., Попова Н.О., Рухадзе Г.О., Самцов Е.Н., Сафонова М.А., Свеклова А.А., Старцева Ж.А., Титова Л.Н., Якушина З.К. Планируемое многоцентровое рандомизированное клиническое исследование II фазы: неоадъювантная химиолучевая терапия с последующей гастрэктомией d2 и адъювантной химиотерапией у больных местнораспространенным раком желудка. Сибирский онкологический журнал. 2016; 15(2): 12–20. doi: 10.21294/1814-4861-2016-15-2-12-20.

11. Скоропад В.Ю., Афанасьев С.Г., Гамаюнов С.В., Силантьева Н.К., Агабабян Т.А., Соколов П.В., Иванов С.А., Каприн А.Д. Многоцентровое рандомизированное клиническое исследование 2 фазы: неоадъювантная химиолучевая терапия с последующей гастрэктомией D2 и адъювантной химиотерапией у больных местнораспространенным раком желудка. Сибирский онкологический журнал. 2020; 19(1): 5–14. doi: 10.21294/1814-4861-2020-19-1-5-14.

12. Chakravarty T., Crane C.H., Ajani J.A., Mansfield P.F., Briere T.M., Beddar A.S., Mok H., Reed V.K., Krishnan S., Delclos M.E., Das P. Intensity-modulated radiation therapy with concurrent chemotherapy as preoperative treatment for localized gastric adenocarcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012 Jun 1; 83(2): 581–6. doi: 10.1016/j.ijrobp.2011.07.035.

13. Lee D.J., Sohn T.S., Lim D.H., Ahn H.K., Park S.H., Lee J., Park J.O., Park Y.S., Lim H.Y., Choi D.I., Kim K.M., Choi M.G., Noh J.H., Bae J.M., Kim S., Min B.H., Kang W.K. Phase I study of neoadjuvant chemoradiotherapy with S-1 and oxaliplatin in patients with locally advanced gastric cancer. Cancer Chemother Pharmacol. 2012 May; 69(5): 1333–8. doi: 10.1007/s00280-012-1836-8.

14. Trip A.K., Poppema B.J., van Berge Henegouwen M.I., Siemerink E., Beukema J.C., Verheij M., Plukker J.T., Richel D.J., Hulshof M.C., van Sandick J.W., Cats A., Jansen E.P., Hospers G.A. Preoperative chemoradiotherapy in locally advanced gastric cancer, a phase I/II feasibility and efficacy study. Radiother Oncol. 2014 Aug; 112(2): 284–8. doi: 10.1016/j.radonc.2014.05.003.

15. Wydmański J., Suwinski R., Poltorak S., Maka B., Miszczyk L., Wolny E., Bielaczyc G., Zajusz A. The tolerance and efficacy of preoperative chemoradiotherapy followed by gastrectomy in operable gastric cancer, a phase II study. Radiother Oncol. 2007 Feb; 82(2): 132–6. doi: 10.1016/j.radonc.2007.01.009.