ЭКСПРЕССИЯ МАРКЕРОВ CD44 И CD24 В БИОПСИЙНОМ МАТЕРИАЛЕ БОЛЬНЫХ ТРОЙНЫМ НЕГАТИВНЫМ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ДО ЛЕЧЕНИЯ

Индивидуальные особенности экспрессии CD44 и CD24 при раке молочной железы (РМЖ) изучаются во многих лабораториях мира в рамках поиска прогностических маркеров агрессивности опухолевого процесса и эффективности противоопухолевой терапии, что во многом обусловлено участием этих белков в процессах опухолевого роста, метастазирования и формирования популяции опухолевых стволовых клеток (ОСК), которые составляют наиболее резистентную часть злокачественных новообразований к радиационным и многим химиотерапевтическим воздействиям. Особый интерес представляет исследование экспрессии CD44 и CD24 в случае тройного негативного (ТН) РМЖ – наиболее агрессивного среди различных молекулярных подтипов злокачественных новообразований данной локализации.
Цель исследования – выяснение возможной взаимосвязи экспрессии маркеров CD44 и CD24 в биопсийном материале больных ТН РМЖ до лечения с клинико-морфологическими характеристиками опухоли.
Материал и методы. В исследование включено 67 больных ТН РМЖ I–IV стадии. С помощью проточной цитометрии в биоптатах из первичного опухолевого очага 65 больных и лимфоузлов 6 больных определяли долю клеток с иммунофенотипом ОСК, которые характеризуются наличием на клеточной мембране CD44 при низкой экспрессии CD24 или отсутствии таковой (CD44+/ CD24^-/low). Кроме того, оценивали долю клеток со всеми возможными комбинациями экспрессии этих поверхностных белков.
Результаты. Клетки с иммунофенотипом ОСК выявлены в первичном очаге всех больных при широкой индивидуальной вариабельности их доли – от 0,4 до 77,0 % (медиана – 10,9 %). Не обнаружено различий доли ОСК в первичном очаге и в лимфоузлах. Ни при одно-, ни при многофакторном анализе не установлено значимой корреляции доли ОСК ни с одним из клинико-морфологических показателей, включая размер и степень дифференцировки опухоли, наличие регионарных и отдаленных метастазов, размер фракции пролиферирующих клеток, оцениваемый по экспрессии Ki67. Также не установлено ассоциации указанных показателей (кроме Ki67) ни с одним из преобладающих в исследованном материале иммунофенотипов. В первичном опухолевом очаге высокая доля Ki67-позитивных клеток была ассоциирована с фенотипом CD44-CD24-.
Заключение. Экспрессия маркеров CD44 и CD24 в клетках биопсийного материала больных ТН РМЖ до лечения не коррелирует с клинико-морфологическими характеристиками опухоли, кроме экспрессии Ki67.

тройной негативный рак молочной железы, опухолевые стволовые клетки, CD44, CD24, проточная цитометрия

1. Honeth G., Bendahl P.O., Ringnér M., Saal L.H., Gruvberger-Saal S.K., Lövgren K., Grabau D., Fernö M., Borg A., Hegardt C. The CD44+/ CD24- phenotype is enriched in basal-like breast tumors. Breast Cancer Res. 2008; 10(3): R53. doi: 10.1186/bcr2108.

2. Ma F., Li H., Wang H., Shi X., Fan Y., Ding X., Lin C., Zhan Q., Qian H., Xu B. Enriched CD44(+)/CD24(-) population drives the aggressive phenotypes presented in triple-negative breast cancer (TNBC). Cancer Lett. 2014 Oct 28; 353(2): 153–9. doi: 10.1016/j.canlet.2014.06.022.

3. Shima H., Yamada A., Ishikawa T., Endo I. Are breast cancer stem cells the key to resolving clinical issues in breast cancer therapy? Gland Surg. 2017 Feb; 6(1): 82–88. doi: 10.21037/gs.2016.08.03.

4. Wang H., Wang L., Song Y., Wang S., Huang X., Xuan Q., Kang X., Zhang Q. CD44+/CD24- phenotype predicts a poor prognosis in triplenegative breast cancer. Oncol Lett. 2017 Nov; 14(5): 5890–5898. doi: 10.3892/ol.2017.6959.

5. Idowu M.O., Kmieciak M., Dumur C., Burton R.S., Grimes M.M., Powers C.N., Manjili M.H. CD44(+)/CD24(-/low) cancer stem/progenitor cells are more abundant in triple-negative invasive breast carcinoma phenotype and are associated with poor outcome. Hum Pathol. 2012 Mar; 43(3): 364–73. doi: 10.1016/j.humpath.2011.05.005.

6. Perrone G., Gaeta L.M., Zagami M., Nasorri F., Coppola R., Borzomati D., Bartolozzi F., Altomare V., Trodella L., Tonini G., Santini D., Cavani A., Muda A.O. In situ identification of CD44+/CD24- cancer cells in primary human breast carcinomas. PLoS One. 2012; 7(9): e43110. doi: 10.1371/journal.pone.0043110.

7. Camerlingo R., Ferraro G.A., De Francesco F., Romano M., Nicoletti G., Di Bonito M., Rinaldo M., D'Andrea F., Pirozzi G. The role of CD44+/CD24-/low biomarker for screening, diagnosis and monitoring of breast cancer. Oncol Rep. 2014 Mar; 31(3): 1127–32. doi: 10.3892/or.2013.2943.

8. Makki J., Myint O., Wynn A.A., Samsudin A.T., John D.V. Expression distribution of cancer stem cells, epithelial to mesenchymal transition, and telomerase activity in breast cancer and their association with clinicopathologic characteristics. Clin Med Insights Pathol. 2015; 8: 1–16. doi: 10.4137/CPath.S19615.

9. Abraham B.K., Fritz P., McClellan M., Hauptvogel P., Athelogou M., Brauch H. Prevalence of CD44+/CD24-/low cells in breast cancer may not be associated with clinical outcome but may favor distant metastasis. Clin Cancer Res. 2005 Feb 1; 11(3): 1154–9.

10. Tiezzi D.G., Valejo F.A., Marana H.R., Carrara H.H., Benevides L., Antonio H.M., Sicchieri R.D., Milanezi C.M., Silva J.S., de Andrade J.M. CD44+/CD24- cells and lymph node metastasis in stage I and II invasive ductal carcinoma of the breast. Med Oncol. 2012; 29(3): 1479–85. doi: 10.1007/s12032-011-0014-x.

11. Kai M., Onishi H., Souzaki M., Tanaka H., Kubo M., Tanaka M., Katano M. Semi-quantitative evaluation of CD44(+) /CD24(-) tumor cell distribution in breast cancer tissue using a newly developed fluorescence immunohistochemical staining method. Cancer Sci. 2011; 102(12): 2132–8. doi: 10.1111/j.1349-7006.2011.02063.x.

12. Guler G., Balci S., Costinean S., Ussakli C.H., Irkkan C., Suren D., Sari E., Altundag K., Ozisik Y., Jones S., Bacher J., Shapiro C.L., Huebner K. Stem cell-related markers in primary breast cancers and associated metastatic lesions. Mod Pathol. 2012 Jul; 25(7): 949–55. doi: 10.1038/modpathol.2012.37.

13. Zhong Y., Shen S., Zhou Y., Mao F., Guan J., Lin Y., Xu Y., Sun Q. ALDH1 is a better clinical indicator for relapse of invasive ductal breast cancer than the CD44+/CD24- phenotype. Med Oncol. 2014 Mar; 31(3): 864. doi: 10.1007/s12032-014-0864-0.

14. Liu C., Luo Y., Liu X., Lu P., Zhao Z. Clinical implications of CD44+/CD24- tumor cell ratio in breast cancer. Cancer Biother Radiopharm. 2012 Jun; 27(5): 324–8. doi: 10.1089/cbr.2011.1155.

15. Mylona E., Giannopoulou I., Fasomytakis E., Nomikos A., Magkou C., Bakarakos P., Nakopoulou L. The clinicopathologic and prognostic significance of CD44+/CD24(-/low) and CD44-/CD24+ tumor cells in invasive breast carcinomas. Hum Pathol. 2008 Jul; 39(7): 1096–102. doi: 10.1016/j.humpath.2007.12.003.

16. Lü X., Xu K., Lü H., Yin Y., Ma C., Liu Y., Li H., Suo Z. CD44(+)/ CD24(-) cells are transit progenitors and do not determine the molecular subtypes and clinical parameters in breast carcinomas. Ultrastruct Pathol. 2011 Apr; 35(2): 72–8. doi: 10.3109/01913123.2010.544843.

17. Uchôa Dde M., Graudenz M.S., Callegari-Jacques S.M., Hartmann C.R., Ferreira B.P., Fitarelli-Kiehl M., Edelweiss M.I. Expression of cancer stem cell markers in basal and penta-negative breast carcinomas--a study of a series of triple-negative tumors. Pathol Res Pract. 2014 Jul; 210(7): 432–9. doi: 10.1016/j.prp.2014.03.005.

18. Yang F., Cao L., Sun Z., Jin J., Fang H., Zhang W., Guan X. Evaluation of Breast Cancer Stem Cells and Intratumor Stemness Heterogeneity in Triple-negative Breast Cancer as Prognostic Factors. Int J Biol Sci. 2016 Dec 7; 12(12): 1568–1577. doi: 10.7150/ijbs.16874.

19. Матчук О.Н., Замулаева И.А., Ковалев О.А., Саенко А.С. Механизмы радиорезистентности клеток sp культуры мышиной меланомы В16. Цитология. 2013; 55(8): 553–9.

20. Chen Y., Song J., Jiang Y., Yu C., Ma Z. Predictive value of CD44 and CD24 for prognosis and chemotherapy response in invasive breast ductal carcinoma. Int J Clin Exp Pathol. 2015; 8(9): 11287–11295.

21. Kapucuoğlu N., Bozkurt K.K., Başpınar Ş., Koçer M., Eroğlu H.E., Akdeniz R., Akçil M. The clinicopathological and prognostic significance of CD24, CD44, CD133, ALDH1 expressions in invasive ductal carcinoma of the breast: CD44/CD24 expression in breast cancer. Pathol Res Pract. 2015 Oct; 211(10): 740–7. doi: 10.1016/j.prp.2015.05.011.

22. Collina F., Di Bonito M., Li Bergolis V., De Laurentiis M., Vitagliano C., Cerrone M., Nuzzo F., Cantile M., Botti G. Prognostic Value of Cancer Stem Cells Markers in Triple-Negative Breast Cancer. Biomed Res Int. 2015; 2015: 158682. doi: 10.1155/2015/158682.