КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТАРГЕТНОЙ ТЕРАПИИ В ОТНОШЕНИИ МЕТАСТАТИЧЕСКОГО РАКА ЛЁГКОГО С РАЗЛИЧНЫМИ ТИПАМИ ТРАНСЛОКАЦИЙ ГЕНА ALK

Актуальность. Транслокации рецепторной тирозинкиназы ALK встречаются примерно в 5–9 % аденокарцином лёгкого. Применение ингибиторов данной киназы, как правило, сопровождается выраженным ответом опухоли на лечение. Тем не менее глубина и длительность эффекта таргетной терапии варьируют от пациента к пациенту.
Цель исследования – обобщить имеющиеся сведения о причастности различных типов транслокаций ALK к формированию ответа на лечение ингибиторами ALK.
Материал и методы. В обзоре представлены результаты опубликованных в базе данных PubMed лабораторных и клинических работ, посвященных указанной проблеме, а также собственных исследований.
Результаты. Эксперименты на клеточных культурах продемонстрировали, что структура транслокации ALK влияет на свойства химерного белкового продукта, в частности на его стабильность и чувствительность к воздействию кризотинибом. Немногочисленные выполненные до сих пор клинические исследования, оценивающие эффект ингибиторов ALK в зависимости от типа перестройки, имели разнородные результаты. Если в части работ были обнаружены ассоциации между «короткими» вариантами транслокаций EML4-ALK и худшими показателями выживаемости при использовании кризотиниба в сравнении с вариантом EML4-ALK 1 типа, то другие авторы не наблюдали таких закономерностей. Анализ итогов лечения ингибиторами ALK 64 российских пациентов также не обнаружил влияния типа транслокации на длительность периода до прогрессирования заболевания или частоту объективных ответов.
Заключение. В изученных выборках пациентов отмечались различные по своему характеру ассоциации, ни одна из которых не отличалась воспроизводимостью. Таким образом, варианты перестроек ALK нельзя рассматривать в качестве предиктивного фактора ответа на ALK-специфическую терапию.

рак легкого, транслокации ALK, кризотиниб, церитиниб, алектиниб

1. Soda M., Choi Y.L., Enomoto M., Takada S., Yamashita Y., Ishikawa S., Fujiwara S,. Watanabe H., Kurashina K., Hatanaka H., Bando M., Ohno S., Ishikawa Y., Aburatani H., Niki T., Sohara Y., Sugiyama Y., Mano H. Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-smallcell lung cancer. Nature. 2007 Aug 2; 448(7153): 561–6. doi: 10.1038/nature05945.

2. Rikova K., Guo A., Zeng Q., Possemato A., Yu J., Haack H., Nardone J., Lee K., Reeves C., Li Y., Hu Y., Tan Z., Stokes M., Sullivan L., Mitchell J., Wetzel R., Macneill J., Ren J.M., Yuan J., Bakalarski C.E., Villen J., Kornhauser J.M., Smith B., Li D., Zhou X., Gygi S.P., Gu T.L., Polakiewicz R.D., Rush J., Comb M.J. Global survey of phosphotyrosine signaling identifies oncogenic kinases in lung cancer. Cell. 2007 Dec 14; 131(6): 1190–203. doi: 10.1016/j.cell.2007.11.025.

3. Hsu K.H., Ho C.C., Hsia T.C., Tseng J.S., Su K.Y., Wu M.F., Chiu K.L., Yang T.Y., Chen K.C., Ooi H., Wu T.C., Chen H.J., Chen H.Y., Chang C.S., Hsu C.P., Hsia J.Y., Chuang C.Y., Lin C.H., Chen J.J., Chen K.Y., Liao W.Y., Shih J.Y., Yu S.L., Yu C.J., Yang P.C., Chang G.C. Identification of five driver gene mutations in patients with treatment-naïve lung adenocarcinoma in Taiwan. PLoS One. 2015 Mar 19; 10(3): e0120852. doi: 10.1371/journal.pone.0120852.

4. Kris M.G., Johnson B.E., Berry L.D., Kwiatkowski D.J., Iafrate A.J., Wistuba I.I., Varella-Garcia M., Franklin W.A., Aronson S.L., Su P.F., Shyr Y., Camidge D.R., Sequist L.V., Glisson B.S., Khuri F.R., Garon E.B., Pao W., Rudin C., Schiller J., Haura E.B., Socinski M., Shirai K., Chen H., Giaccone G., Ladanyi M., Kugler K., Minna J.D., Bunn P.A. Using multiplexed assays of oncogenic drivers in lung cancers to select targeted drugs. JAMA. 2014 May 21; 311(19): 1998–2006. doi: 10.1001/jama.2014.3741.

5. Barlesi F., Mazieres J., Merlio J.P., Debieuvre D., Mosser J., Lena H., Ouafik L., Besse B., Rouquette I., Westeel V., Escande F., Monnet I., Lemoine A., Veillon R., Blons H., Audigier-Valette C., Bringuier P.P., Lamy R., Beau-Faller M., Pujol J.L., Sabourin J.C., Penault-Llorca F., Denis M.G., Lantuejoul S., Morin F., Tran Q., Missy P., Langlais A., Milleron B., Cadranel J., Soria J.C., Zalcman G.; Biomarkers France contributors. Routine molecular profiling of patients with advanced non-small-cell lung cancer: results of a 1-year nationwide programme of the French Cooperative Thoracic Intergroup (IFCT). Lancet. 2016 Apr 2; 387(10026): 1415–1426. doi: 10.1016/S0140-6736(16)00004-0.

6. Gervas P., Ivanova A., Vasiliev N., Ananina O., Cheremisina O., Popova N., Goldberg V., Choynzonov E., Cherdyntseva N., Zharkova O., Rogovieva O., Verzhbitskaya N., Didichuk I., Cherdyntsev E. Frequency of EGFR mutations in non-small cell lung cancer patients: screening data from West Siberia. Asian Pac J Cancer Prev. 2015; 16(2): 689–692. doi: 10.7314/APJCP.2015.16.2.689.

7. Christensen J.G., Zou H.Y., Arango M.E., Li Q., Lee J.H., McDonnell S.R., Yamazaki S., Alton G.R., Mroczkowski B., Los G. Cytoreductive antitumor activity of PF-2341066, a novel inhibitor of anaplastic lymphoma kinase and c-Met, in experimental models of anaplastic largecell lymphoma. Mol Cancer Ther. 2007 Dec; 6(12 Pt 1): 3314–22. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-07-0365.

8. Zou H.Y., Li Q., Lee J.H., Arango M.E., McDonnell S.R., Yamazaki S., Koudriakova T.B., Alton G., Cui J.J., Kung P.P,. Nambu M.D., Los G., Bender S.L., Mroczkowski B., Christensen J.G. An orally available small-molecule inhibitor of c-Met, PF-2341066, exhibits cytoreductive antitumor efficacy through antiproliferative and antiangiogenic mechanisms. Cancer Res. 2007 May 1; 67(9): 4408–17. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-06-4443.

9. Camidge D.R., Bang Y.J., Kwak E.L., Iafrate A.J., Varella-Garcia M., Fox S.B., Riely G.J., Solomon B., Ou S.H., Kim D.W., Salgia R., Fidias P., Engelman J.A., Gandhi L., Jänne P.A., Costa D.B., Shapiro G.I., Lorusso P., Ruffner K., Stephenson P., Tang Y., Wilner K., Clark J.W., Shaw A.T. Activity and safety of crizotinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: updated results from a phase 1 study. Lancet Oncol. 2012 Oct; 13(10): 1011–9. doi: 10.1016/S1470-2045(12)70344-3.

10. Sahu A., Prabhash K., Noronha V., Joshi A., Desai S. Crizotinib: A comprehensive review. South Asian J Cancer. 2013 Apr; 2(2): 91–7. doi: 10.4103/2278-330X.110506.

11. Shaw A.T., Kim D.W., Nakagawa K., Seto T., Crinó L., Ahn M.J., De Pas T., Besse B., Solomon B.J., Blackhall F., Wu Y.L., Thomas M., O'Byrne K.J., Moro-Sibilot D., Camidge D.R., Mok T., Hirsh V., Riely G.J., Iyer S., Tassell V., Polli A., Wilner K.D., Jänne P.A. Crizotinib versus chemotherapy in advanced ALK-positive lung cancer. N Engl J Med. 2013; 368(25): 2385–94. doi: 10.1056/NEJMoa1214886.

12. Solomon B.J., Mok T., Kim D.W., Wu Y.L., Nakagawa K., Mekhail T., Felip E., Cappuzzo F., Paolini J., Usari T., Iyer S., Reisman A., Wilner K.D., Tursi J., Blackhall F.; PROFILE 1014 Investigators. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med. 2014; 371(23): 2167–77. doi: 10.1056/NEJMoa1408440.

13. Arbour K.C., Riely G.J. Diagnosis and Treatment of Anaplastic Lymphoma Kinase-Positive Non-Small Cell Lung Cancer. Hematol Oncol Clin North Am. 2017; 31(1): 101–11. doi: 10.1016/j.hoc.2016.08.012.

14. Sasaki T., Rodig S.J., Chirieac L.R., Jänne P.A. The biology and treatment of EML4-ALK non-small cell lung cancer. Eur J Cancer. 2010 Jul; 46(10): 1773–80. doi: 10.1016/j.ejca.2010.04.002.

15. Morán T., Quiroga V., Gil Mde L., Vilà L., Pardo N., Carcereny E., Capdevila L., Muñoz-Mármol A.M., Rosell R. Targeting EML4-ALK driven non-small cell lung cancer (NSCLC). Transl Lung Cancer Res. 2013; 2(2): 128–41. doi: 10.3978/j.issn.2218-6751.2013.03.04.

16. Lindeman N.I., Cagle P.T., Beasley M.B, Chitale D.A., Dacic S., Giaccone G., Jenkins R.B., Kwiatkowski D.J., Saldivar J.S., Squire J., Thunnissen E., Ladanyi M. Molecular testing guideline for selection of lung cancer patients for EGFR and ALK tyrosine kinase inhibitors: guideline from the College of American Pathologists, International Association for the Study of Lung Cancer, and Association for Molecular Pathology. J Thorac Oncol. 2013 Jul; 8(7): 823–59. doi: 10.1097/JTO.0b013e318290868f.

17. Conde E., Taniere P., Lopez-Rios F. The anaplastic lymphoma kinase testing conundrum. Expert Rev Mol Diagn. 2015 Feb; 15(2): 161–3. doi: 10.1586/14737159.2015.997713.

18. Richards M.W., Law E.W., Rennalls L.P., Busacca S., O'Regan L., Fry A.M., Fennell D.A., Bayliss R. Crystal structure of EML1 reveals the basis for Hsp90 dependence of oncogenic EML4-ALK by disruption of an atypical β-propeller domain. Proc Natl Acad Sci USA. 2014; 111(14): 5195–200. doi: 10.1073/pnas.1322892111.

19. Richards M.W., O'Regan L., Roth D., Montgomery J.M., Straube A., Fry A.M., Bayliss R. Microtubule association of EML proteins and the EML4-ALK variant 3 oncoprotein require an N-terminal trimerization domain. Biochem J. 2015; 467(3): 529–36. doi: 10.1042/BJ20150039.

20. Bayliss R., Choi J., Fennell D.A., Fry A.M., Richards M.W. Molecular mechanisms that underpin EML4-ALK driven cancers and their response to targeted drugs. Cell Mol Life Sci. 2016; 73(6): 1209–24. doi: 10.1007/s00018-015-2117-6.

21. Sabir S.R., Yeoh S., Jackson G., Bayliss R. EML4-ALK variants: biological and molecular properties, and the implications for patients. Cancers (Basel). 2017; 9(9): E118. doi: 10.3390/cancers9090118.

22. Woo C.G., Seo S., Kim S.W., Jang S.J., Park K.S., Song J.Y., Lee B., Richards M.W., Bayliss R., Lee D.H., Choi J. Differential protein stability and clinical responses of EML4-ALK fusion variants to various ALK inhibitors in advanced ALK-rearranged non-small cell lung cancer. Ann Oncol. 2017; 28(4): 791–7. doi: 10.1093/annonc/mdw693.

23. Noh K.W., Lee M.S., Lee S.E., Song J.Y., Shin H.T., Kim Y.J., Oh D.Y., Jung K., Sung M., Kim M., An S., Han J., Shim Y.M., Zo J.I., Kim J., Park W.Y., Lee S.H., Choi Y.L. Molecular breakdown: a comprehensive view of anaplastic lymphoma kinase (ALK)-rearranged non-small cell lung cancer. J Pathol. 2017; 243(3): 307–19. doi: 10.1002/path.4950.

24. Heuckmann J.M., Balke-Want H., Malchers F., Peifer M., Sos M.L., Koker M., Meder L., Lovly C.M., Heukamp L.C., Pao W., Küppers R., Thomas R.K. Differential protein stability and ALK inhibitor sensitivity of EML4-ALK fusion variants. Clin Cancer Res. 2012; 18(17): 4682–90. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-11-3260.

25. Murakami Y., Mitsudomi T., Yatabe Y. A Screening Method for the ALK Fusion Gene in NSCLC. Front Oncol. 2012 Mar 16; 2: 24. doi: 10.3389/fonc.2012.00024.

26. Yoshida T., Oya Y., Tanaka K., Shimizu J., Horio Y., Kuroda H., Sakao Y., Hida T., Yatabe Y. Differential Crizotinib Response Duration Among ALK Fusion Variants in ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2016 Oct; 34(28): 3383–9. doi: 10.1200/JCO.2015.65.8732.

27. Li Y., Zhang T., Zhang J., Li W., Yuan P., Xing P., Zhang Z., Chuai S., Li J., Ying J. Response to crizotinib in advanced ALK-rearranged non-small cell lung cancers with different ALK-fusion variants. Lung Cancer. 2018; 118: 128–133. doi: 10.1016/j.lungcan.2018.01.026.

28. Lei Y.Y., Yang J.J., Zhang X.C., Zhong W.Z., Zhou Q., Tu H.Y., Tian H.X., Guo W.B., Yang L.L., Yan H.H., Chen H.J., Xie Z., Su J., Han J.F., Wu Y.L. Anaplastic Lymphoma Kinase Variants and the Percentage of ALK-Positive Tumor Cells and the Efficacy of Crizotinib in Advanced NSCLC. Clin Lung Cancer. 2016 May; 17(3): 223–31. doi: 10.1016/j.cllc.2015.09.002.

29. Cha Y.J., Kim H.R., Shim H.S. Clinical outcomes in ALK-rearranged lung adenocarcinomas according to ALK fusion variants. J Transl Med. 2016; 14(1): 296. doi: 10.1186/s12967-016-1061-z.

30. McLeer-Florin A., Duruisseaux M., Pinsolle J., Dubourd S., Mondet J., Phillips Houlbracq M., Magnat N., Fauré J., Chatagnon A., de Fraipont F., Giaj Levra M., Toffart A.C., Ferretti G., Hainaut P., Brambilla E., Moro-Sibilot D., Lantuejoul S. ALK fusion variants detection by targeted RNA-next generation sequencing and clinical responses to crizotinib in ALK-positive non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 2018; 116: 15–24. doi: 10.1016/j.lungcan.2017.12.004.

31. Lin J.J., Zhu V.W., Yoda S., Yeap B.Y., Schrock A.B., Dagogo-Jack I., Jessop N.A., Jiang G.Y., Le L.P., Gowen K., Stephens P.J., Ross J.S., Ali S.M., Miller V.A., Johnson M.L., Lovly C.M., Hata A.N., Gainor J.F., Iafrate A.J., Shaw A.T., Ou S.I. Impact of EML4-ALK Variant on Resistance Mechanisms and Clinical Outcomes in ALK-Positive Lung Cancer. J Clin Oncol. 2018; 36(12): 1199–1206. doi: 10.1200/JCO.2017.76.2294

32. Christopoulos P., Endris V., Bozorgmehr F., Elsayed M., Kirchner M., Ristau J., Buchhalter I., Penzel R., Herth F.J., Heussel C.P., Eichhorn M., Muley T., Meister M., Fischer J.R., Rieken S., Warth A., Bischoff H., Schirmacher P., Stenzinger A., Thomas M. EML4-ALK fusion variant V3 is a high-risk feature conferring accelerated metastatic spread, early treatment failure and worse overall survival in ALK+ non-small cell lung cancer. Int J Cancer. 2018; 142(12): 2589–2598. doi: 10.1002/ijc.31275.

33. Mitiushkina N.V., Iyevleva A.G., Poltoratskiy A.N., Ivantsov A.O., Togo A.V., Polyakov I.S., Orlov S.V., Matsko D.E., Novik V.I., Imyanitov E.N. Detection of EGFR mutations and EML4-ALK rearrangements in lung adenocarcinomas using archived cytological slides. Cancer Cytopathol. 2013; 121(7): 370–6. doi: 10.1002/cncy.21281.

34. Iyevleva A.G., Raskin G.A., Tiurin V.I., Sokolenko A.P., Mitiushkina N.V., Aleksakhina S.N., Garifullina A.R., Strelkova T.N., Merkulov V.O., Ivantsov A.O., Kuligina E.Sh., Pozharisski K.M., Togo A.V., Imyanitov E.N. Novel ALK fusion partners in lung cancer. Cancer Lett. 2015; 362(1): 116–21. doi: 10.1016/j.canlet.2015.03.028.

35. Mitiushkina N.V., Tiurin V.I., Iyevleva A.G., Kholmatov M.M., Filippova E.A., Moiseyenko F.V., Levchenko N.E., Sardaryan I.S., Odintsova S.V., Lozhkina A.M., Volkov N.M., Karaseva N.A., Moiseyenko V.M., Orlov S.V., Imyanitov E.N. Variability in lung cancer response to ALK inhibitors cannot be explained by the diversity of ALK fusion variants. Biochimie. 2018 Nov; 154: 19–24. doi: 10.1016/j.biochi.2018.07.018.

36. Reguart N., Remon J. Common EGFR-mutated subgroups (Del19/L858R) in advanced non-small-cell lung cancer: chasing better outcomes with tyrosine kinase inhibitors. Future Oncol. 2015; 11(8): 1245–57. doi: 10.2217/fon.15.15.