ИНДИВИДУАЛЬНЫЙ ПРОГНОСТИЧЕСКИЙ АЛГОРИТМ РИСКА ПРОГРЕССИРОВАНИЯ РАКА ПИЩЕВОДА ПОСЛЕ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ

Разработка лабораторных критериев прогнозирования течения рака пищевода (РП) является актуальной задачей современной онкологии в связи с необходимостью обеспечения персонализированного подхода к его лечению. Поскольку роль лимфоцитарной инфильтрации в течении и прогнозе РП остается дискуссионной, целью исследования явилась разработка прогностического алгоритма оценки риска прогрессирования плоскоклеточного рака пищевода на основании изучения показателей его лимфоцитарного микроокружения.

Материал и методы. У 40 больных РП во время операции брали фрагмент опухоли, который гомогенизировали и методом проточной цитофлюориметрии определяли субпопуляции лимфоцитов (Т-В-NK, T-reg). Прогностический алгоритм расчета риска прогрессирования РП в течение 3 лет после операции был разработан методом дискриминантного анализа c вычислением трех функций – F₀ , F_6–12, F_12–24, соответствующих заключениям об отсутствии риска прогрессирования РП в течение 3 лет (F₀ ); о высоком риске прогрессирования в течение 6–12 мес (F_6–12); о высоком риске прогрессирования заболевания в течение 12–24 мес (F_12–24) после операции.

Результаты. Показано, что наибольшей дискриминантной мощностью, позволяющей считать различия статистически значимыми, обладают только два показателя: количество CD3+CD4+ и T-reg клеток в опухоли. При разделении больных РП в зависимости от сроков прогнозируемого прогрессирования заболевания были рассчитаны коэффициенты и определены математические выражения для трех дискриминантных функций (F₀ , F_6–12, F_12–24), организованные в модель. Коэффициент F, рассчитанный для каждого больного и представленный в разработанном нами индивидуальном автоматизированном окне в программе Excel, позволил прогнозировать риск прогрессирования рака пищевода через 6–12, 12–24 мес после операции или судить об отсутствии прогрессирования в течение 3 лет после операции.

Заключение. В прогрессировании РП после операции, вероятно, играет роль лимфоцитарное микроокружение, а именно субпопуляции CD3+CD4+ и T-reg клеток, определение и включение которых в прогностический алгоритм может стать важной частью персонализированного подхода при лечении больных раком пищевода. 

1. Murata A., Baba Y., Watanabe M., Shigaki H., Miyake K., Karashima R., Imamura Y., Ida S., Ishimoto T., Iwagami S., Sakamoto Y., Miyamoto Y., Yoshida N., Baba H. p53 immunohistochemical expression and patient prognosis in esophageal squamous cell carcinoma. Med Oncol. 2013 Dec; 30(4): 728. doi: 10.1007/s12032-013-0728-z.

2. McCormick Matthews L.H., Noble F., Tod J., Jaynes E., Harris S., Primrose J.N., Ottensmeier C.H., Thomas G.J., Underwood T.J. Systematic review and meta-analysis of immunohistochemical prognostic biomarkers in resected oesophageal adenocarcinoma. Br J Cancer. 2015 Jun 30; 113(1): 107–18. doi: 10.1038/bjc.2015.179.

3. Бережная Н.М., Чехун В.Ф. Иммунология злокачественного роста. Киев, 2005. 791 с.

4. Fridman W.H., Pages F., Sautes-Fridman C., Galon J. The immune contexture in human tumours: impact on clinical outcome. Nat Rev Cancer. 2012 Mar 15; 12(4): 298–306. doi: 10.1038/nrc3245.

5. Kim R., Emi M., Tanabe K. Cancer immunoediting from immune surveillance to immune escape. J Diabetes Investig. 2010 Oct 19; 1(5): 208–11. doi: 10.1111/j.2040-1124.2010.00046.x.

6. Corthay A. Does the immune system naturally protect against cancer? Front Immunol. 2014 May 12; 5: 197. doi: 10.3389/fimmu.2014.00197.

7. Zingg U., Montani M., Frey D.M., Dirnhofer S., Esterman A.J., Went P., Oertli D. Tumour-infiltrating lymphocytes and survival in patients with adenocarcinoma of the oesophagus. Eur J Surg Oncol. 2010 Jul; 36(7): 670–7. doi: 10.1016/j.ejso.2010.05.012.

8. Łukaszewicz-Zając M., Mroczko B., Kozłowski M., Nikliński J., Laudański J., Szmitkowski M. Higher importance of interleukin 6 than classic tumor markers (carcinoembryonic antigen and squamous cell cancer antigen) in the diagnosis of esophageal cancer patients. Dis Esophagus. 2012 Apr; 25(3): 242–9. doi: 10.1111/j.1442-2050.2011.01242.x.

9. Кит О.И., Златник Е.Ю., Селютина О.Н., Максимов А.Ю., Базаев А.Л., Колесников Е.Н., Новикова И.А. Способ прогнозирования прогрессирования рака пищевода. Патент № 2640954 РФ, МПК G01N33/48. № 2016145896; Заявл. 22.11.16; Опубл. 12.01.18, Бюлл. № 2.

10. Омельченко В.П., Демидова А.А. Автоматизированные медикотехнологические системы клинико-лабораторных исследований. М., 2016. 528 с.

11. Кадагидзе З.Г., Черткова А.И., Заботина Т.Н., Короткова О.В., Славина Е.Г., Борунова А.А. Новые возможности регуляции противоопухолевого иммунного ответа. Злокачественные опухоли. 2015; 1: 26–34. doi: 10.18027/2224-5057-2015-1-24-30.

12. Златник Е.Ю., Новикова И.А., Непомнящая Е.М., Селютина О.Н., Аушева Т.В., Алиев Т.А., Ващенко Л.Н., Ульянова Е.П., Мащенко Н.М. Возможности прогнозирования эффективности лечения сарком мягких тканей на основе особенностей их иммунологического микроокружения. Казанский медицинский журнал. 2018; 99(1): 167–173. doi: 10.17816/KMJ2018-167.

13. Hald S.M., Bremnes R.M., Al-Shibli K., Al-Saad S., Andersen S., Stenvold H., Busund L.T., Donnem T. CD4/CD8 coexpression shows independent prognostic impact in resected nonsmall cell lung cancer patients treated with adjuvant radiotherapy. Lung Cancer. 2013; 80(2): 209–15. doi: 10.1016/j.lungcan.2012.12.026.

14. Adams S., Gray R.J., Demaria S., Goldstein L., Perez E.A., Shulman L.N., Martino S., Wang M., Jones V.E., Saphner T.J., Wolff A.C., Wood W.C., Davidson N.E., Sledge G.W., Sparano J.A., Badve S.S. Prognostic value of tumor-infiltrating lymphocytes in triple-negative breast cancers from two phase III randomized adjuvant breast cancer trials: ECOG 2197 and ECOG 1199. J Clin Oncol. 2014; 32(27): 2959–66. doi: 10.1200/JCO.2013.55.0491.

15. Златник Е.Ю., Пржедецкий Ю.В., Кочуев С.С., Новикова И.А., Непомнящая Е.М., Закора Г.И., Бондаренко Е.С., Позднякова В.В. Иммунологические факторы в ткани меланомы кожи различной распространенности. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2018; 1(1): 44–48. doi: 10.14300/mnnc.2018.13013.

16. Deng G. Tumor-infiltrating regulatory T cells: origins and features. Am J Clin Exp Immunol. 2018; 7(5): 8187.

17. Najafi M., Farhood B., Mortezaee K. Contribution of regulatory T cells to cancer: A review. J Cell Physiol. 2019 Jun; 234(6): 7983–7993. doi: 10.1002/jcp.27553.