ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ВОЗДЕЙСТВИЯ БОР-НЕЙТРОНОЗАХВАТНОЙ ТЕРАПИИ НА РАЗЛИЧНЫЕ ОПУХОЛЕВЫЕ И НОРМАЛЬНУЮ КЛЕТОЧНЫЕ КУЛЬТУРЫ

Введение. В институте ядерной физики им. Г.и. Будкера СО РАн был сконструирован источник нейтронов ускорительного типа с параметрами потока, позволяющими проводить эксперименты по бор-нейтронозахватной терапии (БнЗТ). В основе БнЗТ лежит микроядерная реакция внутри клетки, возникающая в результате поглощения нейтрона стабильным изотопом 10B.

Целью исследования явилось определение влияния БнЗТ на опухолевые клеточные линии и на первично-перевиваемую эмбриональную линию с использованием борфенилаланина (BPa), боркаптата (BsH) и липосомального боркаптата в качестве препаратов бора.

Материал и методы. клеточные культуры человека: глиобластома (u87), колоректальная аденокарцинома  человека (sW-620), меланома человека (sK-Mel28) и первичная эмбриональная клеточная линия были  облучены потоком нейтронов в присутствии препаратов бора с концентрацией 10В 40 мкг/мл.

Результаты. Ранних цитотоксических эффектов облучения (через 2–4 ч) в отношении всех 4 линий клеток при окрашивании трипановым синим обнаружено не было. По данным МТТ и клоногенного тестов наиболее выраженное снижение выживаемости после БнЗТ было отмечено для линий sW-620 и u87 вне зависимости от используемого препарата доставки бора. Для линии sK-Mel28 наилучший цитотоксический эффект был достигнут при облучении с липосомальным боркаптатом. Для первично-перевиваемой эмбриональной линии была выявлена высокая токсичность при проведении БнЗТ с препаратами борфенилаланина и боркаптата.

Выводы. Анализ полученных данных указывает на эффективность воздействия БнЗТ, проводимой на источнике нейтронов ускорительного типа иЯФ СО РАн, на опухолевые линии глиобластомы, колоректальной  аденокарциномы и меланомы при использовании препаратов борфенилаланин, боркаптат и липосомальный боркаптат

1. Таскаев С.Ю., Каныгин В.В. Бор-нейтронозахватная терапия. Новосибирск, 2016. 216 с.

2. Sauerwein W.A., Wittig A., Moss R., Nakagawa Y. Neutron Capture Therapy: Principles and Applications. Springer, 2012. 543 p.

3. Mostovich L.A., Gubanova N.V., Kutsenko O.S., Aleinik V.I., Kuznetsov A.S., Makarov A.N., Sorokin I.N., Taskaev S.Yu., Nepomnyashchikh G.I., Grigoreva E.V. Effect of Epithermal Neutrons on Viability of Glioblastoma Tumor Cells in Vitro. Bull Exp Biol Med. 2011; 151(2): 264–7. doi: 10.1007/s10517-011-1304-1.

4. Волкова О.Ю., Мечетина Л.В., Таранин А.В., Заборонок А.А., Nakai K., Лежнин С.И., Фролов С.А., Касатов Д.А., Макаров А.Н., Сорокин И.Н., Сычева Т.В., Щудло И.М., Таскаев С.Ю. Влияние нейтронного излучения на жизнеспособность опухолевых клеток, культивируемых в присутствии изотопа бора 10В. Вестник рентгенологии и радиологии. 2016; 97(5): 283–8. doi: 10.20862/0042-4676-2016-97-5-283-288.

5. Zaboronok A., Byvaltsev V., Kanygin V., Iarullina A., Kichigin A., Taranin A., Volkova O., Mechetina L., Taskaev S., Muhamadiyarov R., Zavyalov E., Nakai K., Sato E., Yamamoto T., Mathis B., Matsumura A. Boron-neutron capture therapy in Russia: preclinical evaluation of efficacy and perspectives of its application in neurooncology. New Armen Med J. 2017; 11(1): 6–15. doi: 10.18632/oncotarget.24078.

6. Sato E., Zaboronok A., Yamamoto T., Nakai K., Taskaev S., Volkova O., Mechetina L., Taranin A., Kanygin V., Isobe T., Mathis B.J., Matsumura A. Radiobiological response of U251MG, CHO-K1 and V79 cell lines to accelerator-based boron neutron capture therapy. J Radiat Res. 2018; 59(2): 101–7. doi: 10.1093/jrr/rrx071.

7. Касатова А.И., Каныгин В.В., Разумов И.А., Таскаев С.Ю., Касатов Д.А., Бывальцев В.А. Исследование биологической эффективности борнейтронозахватной терапии на клетках глиомы и меланомы человека. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2020; 64(3): 110–116.

8. Бывальцев В.А., Завьялов Е.Л., Каныгин В.В., Касатова А.И., Кичигин А.И., Разумов И.А., Сычева Т.В., Таскаев С.Ю. Цитопатические эффекты бор-нейтронозахватной терапии на ускорительном источнике эпитепловых нейтронов для культуры клеток глиобластомы человека. Сибирский онкологический журнал. 2019; 18(4): 34–42. doi: 10.21294/1814-4861-2019-18-4-34-42.

9. Barth R.F., Zhang Z., Liu T. A realistic appraisal of boron neutron capture therapy as a cancer treatment modality. Cancer Commun (Lond). 2018 Jun 19; 38(1): 36. doi: 10.1186/s40880-018-0280-5.

10. World Health Organization. Cancer; 2018 [Internet]. URL: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/cancer (cited 12.09.2018).

11. Coderre J.A., Chanana A.D., Joel D.D., Elowitz E.H., Micca P.L., Nawrocky M.M., Chadha M., Gebbers J.O., Shady M., Peress N.S., Slatkin D.N. Biodistribution of boronophenylalanine in patients with glioblastoma multiforme: boron concentration correlates with tumor cellularity. Radiat Res. 1998 Feb; 149(2): 163–70.

12. Zavjalov E., Zaboronok A., Kanygin V., Kasatova A., Kichigin A., Mukhamadiyarov R., Razumov I., Sycheva T., Mathis B.J., Maezono S.E.B., Matsumura A., Taskaev S. Accelerator-based boron neutron capture therapy for malignant glioma: a pilot neutron irradiation study using boron phenylalanine, sodium borocaptate and liposomal borocaptate with a heterotopic U87 glioblastoma model in SCID mice. Int J Radiat Biol. 2020 Jul; 96(7): 868–878. doi: 10.1080/09553002.2020.1761039.

13. Иванов A.А., Касатов Д.А., Кошкарев А.М., Макаров А.Н., Остреинов Ю.М., Сорокин И.Н., Таскаев С.Ю., Щудло И.М. Получение протонного пучка с током 5 мА в ускорителе-тандеме с вакуумной изоляцией. Письма в Журнал технической физики. 2016; 42(12): 1–8. doi: 10.1134/S1063785016060225.

14. Таскаев С.Ю. Ускорительный источник эпитепловых нейтронов. Физика элементарных частиц и атомного ядра. 2015; 46(6): 1770–1830. doi: 10.1134/S1063779615060064.

15. Franken N.A., Rodermond H.M., Stap J., Haveman J., van Bree C. Clonogenic assay of cells in vitro. Nat Protoc. 2006; 1(5): 2315–9. doi: 10.1038/nprot.2006.339.

16. Каныгин В.В., Завьялов Е.Л., Симонович А.Е., Касатова А.И., Кичигин А.И., Разумов И.А., Таскаев С.Ю. Бор-нейтронозахватная терапия глиобластомы человека на моделях опухоли in vivo. Современные проблемы науки и образования. 2019; 1: 16.

17. Maruyama K., Ishida O., Kasaoka S., Takizawa T., Utoguchi N., Shinohara A., Chiba M., Kobayashi H., Eriguchi M., Yanagie H. Intracellular targeting of sodium mercaptoundecahydrododecaborate (BSH) to solid tumors by transferrin-PEG liposomes, for boron neutron-capture therapy (BNCT). J Control Release. 2004 Aug 11; 98(2): 195–207. doi: 10.1016/j.jconrel.2004.04.018.

18. Honkanen J., Rantanen V., Kulmala J., Grénman R., Klemi P., Pekkola K. Radiosensitivity of dermal and tumor fibroblasts derived from the same patient. J Cancer Res Clin Oncol. 1998; 124(8): 415–20. doi: 10.1007/s004320050193.

19. Menichetti L., Gaetano L., Zampolli A., Del Turco S., Ferrari C., Bortolussi S., Stella S., Altieri S., Salvadori P.A., Cionini L. In vitro neutron irradiation of glioma and endothelial cultured cells. Appl Radiat Isot. 2009 Jul; 67(7–8 Suppl): S336–40. doi: 10.1016/j.apradiso.2009.03.058.

20. Rossini A.E., Dagrosa M.A., Portu A., Saint Martin G., Thorp S., Casal M., Navarro A., Juvenal G.J., Pisarev M.A. Assessment of biological effectiveness of boron neutron capture therapy in primary and metastatic melanoma cell lines. Int J Radiat Biol. 2015 Jan; 91(1): 81–9. doi: 10.3109/09553002.2014.942013.

21. Carpano M., Perona M., Rodriguez C., Nievas S., Olivera M., Santa Cruz G.A., Brandizzi D., Cabrini R., Pisarev M., Juvenal G.J., Dagrosa M.A. Experimental Studies of Boronophenylalanine ((10)BPA) Biodistribution for the Individual Application of Boron Neutron Capture Therapy (BNCT) for Malignant Melanoma Treatment. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2015 Oct 1; 93(2): 344–52. doi: 10.1016/j.ijrobp.2015.05.039.

22. Kulmala J., Rantanen V., Pekkola-Heino K., Tuominen J., Grénman R. Dosimetry of irradiation models. The 96-well clonogenic assay for testing radiosensitivity of cell lines. Acta Oncol. 1995; 34(1): 105–9. doi: 10.3109/02841869509093647.

23. Doi A., Kawabata S., Iida K., Yokoyama K., Kajimoto Y., Kuroiwa T., Shirakawa T., Kirihata M., Kasaoka S., Maruyama K., Kumada H., Sakurai Y., Masunaga S., Ono K., Miyatake S. Tumor-specific targeting of sodium borocaptate (BSH) to malignant glioma by transferrinPEG liposomes: a modality for boron neutron capture therapy. J Neurooncol. 2008 May; 87(3): 287–94. doi: 10.1007/s11060-008-9522-8.

24. Kanygin V., Zaboronok A., Taskaeva I., Zavjalov E., Mukhamadiyarov R., Kichigin A., Kasatova A., Razumov I., Sibirtsev R., Mathis B.J. In Vitro and In Vivo Evaluation of Fluorescently Labeled BorocaptateContaining Liposomes. J Fluoresc. 2021 Jan; 31(1): 73–83. doi: 10.1007/s10895-020-02637-5.

25. Беленко А.А., Васильев С.А., Лебедев И.Н. Маркеры индивидуальной радиочувствительности экстраэмбриональных клеток зародышей человека в условиях in vitro. Экологическая генетика. 2015; 13(4): 34–36.