ВЛИЯНИЕ ХРОНИЧЕСКОЙ НЕЙРОГЕННОЙ БОЛИ НА ДИНАМИКУ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ nO-СИСТЕМЫ В ПРОЦЕССЕ РОСТА МЕЛАНОМЫ B16/F10 У САМЦОВ МЫШЕЙ

В связи с выявлением половых различий в росте меланомы B16/F10 на фоне хронической нейрогенной боли (ХрБ) и изменением системы проангиогенных факторов роста цель исследования состояла в изучении уровня компонентов nO-системы у самцов мышей в процессе роста перевивной меланомы B16/F10 на фоне ХрБ.

Материал и методы. В эксперименте использовали 66 самцов мышей линии С57Вl/6. Создавали модель подкожного роста меланомы В16/F10 (в течение 3 нед) на фоне состояния ХрБ (перевязка седалищных нервов). В не пораженной опухолью коже и в ткани меланомы определяли концентрации nOs-2, nOs-3, l-аргинина, цитруллина, общего нитрита, нитротирозина и АДМА методом иФА.

Результаты. В коже и в ткани опухоли выявлен значительно повышенный уровень nO-синтаз с 1-й нед роста опухоли на фоне ХрБ, сниженный уровень общего нитрита в коже, разнонаправленная динамика уровня АДМА и аргинина, стабильно повышенный уровень цитруллина в коже и в опухоли в динамике роста опухоли на фоне ХрБ.

Заключение. У самцов мышей при росте меланомы В16 на фоне ХрБ уже с 1-й нед выявлено более активное функционирование nO-системы, чем при стандартном росте опухоли, что может обусловливать бóльшую скорость роста меланомы при ХрБ. Отличительной особенностью был значительно более высокий уровень цитруллина в коже и опухоли у самцов, в отличие от меланомы при стандартном росте, что может быть результатом ингибирования синтеза аргинина и формирования опухоли, ауксотрофной по аргинину.

1. van Hecke O., Austin S.K., Khan R.A., Smith B.H., Torrance N. Neuropathic pain in the general population: a systematic review of epidemiological studies. Pain. 2014 Apr; 155(4): 654–662. doi: 10.1016/j.pain.2013.11.013.

2. Каприн А.Д., Абузарова Г.Р., Хороненко В.Э., Алексеева Г.С., Костин А.А., Старинский В.В., Алексеев Б.Я., Александрова Л.М. Фармакотерапия хронического болевого синдрома у онкологических пациентов. М., 2015. 48 с.

3. Mulvey M.R., Boland E.G., Bouhassira D., Freynhagen R., Hardy J., Hjermstad M.J., Mercadante S., Pérez C., Bennett M.I. Neuropathic pain in cancer: systematic review, performance of screening tools and analysis of symptom profiles. Br J Anaesth. 2017 Oct 1; 119(4): 765–774. doi: 10.1093/bja/aex175.

4. Rosen S., Ham B., Mogil J.S. Sex differences in neuroimmunity and pain. J Neurosci Res. 2017 Jan 2; 95(1–2): 500–508. doi: 10.1002/jnr.23831.

5. Price T.J., Ray P.R. Recent advances toward understanding the mysteries of the acute to chronic pain transition. Curr Opin Physiol. 2019 Oct; 11: 42–50. doi: 10.1016/j.cophys.2019.05.015.

6. Vacca V., Marinelli S., Pieroni L., Urbani A., Luvisetto S., Pavone F. Higher pain perception and lack of recovery from neuropathic pain in females: a behavioural, immunohistochemical, and proteomic investigation on sex- related differences in mice. Pain. 2014; 155(2): 388–402. doi: 10.1016/j.pain.2013.10.027.

7. Rovner G.S., Sunnerhagen K.S., Björkdahl A., Gerdle B., Börsbo B., Johansson F., Gillanders D. Chronic pain and sex-differences; women accept and move, while men feel blue. PLoS One. 2017 Apr 25; 12(4): e0175737. doi: 10.1371/journal.pone.0175737.

8. El Sharouni M.A., Witkamp A.J., Sigurdsson V., van Diest P.J., Louwman M.W.J., Kukutsch N.A. Sex matters: men with melanoma have a worse prognosis than women. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2019 Nov; 33(11): 2062–2067. doi: 10.1111/jdv.15760.

9. Yuan T.A., Lu Y., Edwards K., Jakowatz J., Meyskens F.L., LiuSmith F. Race-, Age-, and Anatomic Site-Specific Gender Differences in Cutaneous Melanoma Suggest Differential Mechanisms of Early- and Late-Onset Melanoma. Int J Environ Res Public Health. 2019; 16(6): 908. doi: 10.3390/ijerph16060908.

10. Франциянц Е.М., Бандовкина В.А., Каплиева И.В., Трепитаки Л.К., Черярина Н.Д., Димитриади С.Н., Пржедецкий Ю.В. Влияние роста перевивной меланомы В16/F10 на функционирование гипоталамо-гипофизарно–надпочечниковой и тиреоидной осей организма у самцов и самок мышей. Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. 2017; 3–2(195–2): 118–124.

11. Кит О.И., Франциянц Е.М., Котиева И.М., Каплиева И.В., Трепитаки Л.К., Бандовкина В.А., Розенко Л.Я., Черярина Н.Д., Погорелова Ю.А. Некоторые механизмы повышения злокачественности меланомы на фоне хронической боли у самок мышей. Российский журнал боли. 2017; 2(53): 14–20.

12. Кит О.И., Котиева И.М., Франциянц Е.М., Каплиева И.В., Трепитаки Л.К., Бандовкина В.А., Нескубина И.В., Сурикова Е.И., Черярина Н.Д., Погорелова Ю.А., Немашкалова Л.А. Влияние хронической нейропатической боли на течение злокачественного процесса меланомы В16/F10 у самцов мышей. Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Серия: Естественные науки. 2019; 1(201): 106–111.

13. Bonnet C.S., Walsh D.A. Osteoarthritis, angiogenesis and inflammation. Rheumatology (Oxford). 2005; 44(1): 7– 16. doi: 10.1093/rheumatology/keh344.

14. Llorián-Salvador M., González-Rodríguez S. Painful Understanding of VEGF. Front Pharmacol. 2018 Nov 6; 9: 1267. doi: 10.3389/fphar.2018.01267.

15. Calvo M., Dawes J.M., Bennett D.L. The role of the immune system in the generation of neuropathic pain. Lancet Neurol. 2012 Jul; 11(7): 629–42. doi: 10.1016/S1474-4422(12)70134-5.

16. Кит О.И., Котиева И.М., Франциянц Е.М., Каплиева И.В., Трепитаки Л.К., Бандовкина В.А., Розенко Л.Я., Черярина Н.Д., Погорелова Ю.А. Регуляция ангиогенеза факторами роста в интактной и патологически измененной коже самок мышей при злокачественной меланоме, развивающейся на фоне хронической боли. Российский журнал боли. 2017; 3–4(54): 17–25.

17. Кит О.И., Франциянц Е.М., Котиева И.М., Сурикова Е.И., Каплиева И.В., Бандовкина В.А., Трепитаки Л.К., Погорелова Ю.А., Сидоренко Ю.С. Динамика концентрации компонентов NO-системы в процессе роста меланомы B16/F10 на фоне хронической нейрогенной боли у самок мышей. Вопросы онкологии. 2019; 65(6): 898–903.

18. Горошинская И.А., Сурикова Е.И., Айрапетов К.Г., Нескубина И.В., Шалашная Е.В., Немашкалова Л.А., Качесова П.С. Содержание производных оксида азота в крови онкологических больных с церебральными метастазами с различной степенью эндогенной интоксикации. Сибирский онкологический журнал. 2009; (6): 44–47.

19. Somasundaram V., Basudhar D., Bharadwaj G., No J.H., Ridnour L.A., Cheng R.Y.S., Fujita M., Thomas D.D., Anderson S.K., McVicar D.W., Wink D.A. Molecular Mechanisms of Nitric Oxide in Cancer Progression, Signal Transduction, and Metabolism. Antioxid Redox Signal. 2019 Mar 10; 30(8): 1124–1143. doi: 10.1089/ars.2018.7527.

20. Saleh A., Stathopoulou M.G., Dadé S., Ndiaye N.C., Azimi-Nezhad M., Murray H., Masson C., Lamont J., Fitzgerald P., Visvikis-Siest S. Angiogenesis related genes NOS3, CD14, MMP3 and IL4R are associated to VEGF gene expression and circulating levels in healthy adults. BMC Med Genet. 2015 Oct 5; 16: 90. doi: 10.1186/s12881-015-0234-6.

21. Yang Y., Zhang J., Liu Y., Zheng Y., Bo J., Zhou X., Wang J., Ma Z. Role of nitric oxide synthase in the development of bone cancer pain and effect of L-NMMA. Mol Med Rep. 2016; 13(2): 1220–6. doi: 10.3892/mmr.2015.4647.

22. Vahora H., Khan M.A., Alalami U., Hussain A. The Potential Role of Nitric Oxide in Halting Cancer Progression Through Chemoprevention. J Cancer Prev. 2016 Mar; 21(1): 1–12. doi: 10.15430/JCP.2016.21.1.1.

23. Keshet R., Erez A. Arginine and the metabolic regulation of nitric oxide synthesis in cancer. Dis Model Mech. 2018 Aug 6; 11(8): dmm033332. doi: 10.1242/dmm.033332.

24. Mishra D., Patel V., Banerjee D. Nitric Oxide and S-Nitrosylation in Cancers: Emphasis on Breast Cancer. Breast Cancer (Auckl). 2020 Jan 22; 14: 1178223419882688. doi: 10.1177/1178223419882688.

25. Lundberg J.O., Weitzberg E., Gladwin M.T. The nitrate-nitrite-nitric oxide pathway in physiology and therapeutics. Nat Rev Drug Discov. 2008 Feb; 7(2): 156–67. doi: 10.1038/nrd2466.

26. Nagamani S.C., Erez A. A metabolic link between the urea cycle and cancer cell proliferation. Mol Cell Oncol. 2016 Feb 18; 3(2): e1127314. doi: 10.1080/23723556.2015.1127314.

27. Song S., Yu Y. Progression on Citrullination of Proteins in Gastrointestinal Cancers. Front Oncol. 2019 Jan 23; 9: 15. doi: 10.3389/fonc.2019.00015.

28. Yuzhalin A.E. Citrullination in Cancer. Cancer Res. 2019 Apr; 79(7): 1274–84. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-18-2797.

29. Qin Y., Kwon J., Li L., Rosenblatt K.P., Zhang S., Chen L., Jayachandran G., Grimm E.A. The S-nitrosylation-mediated modification of p53 leads to altered DNA binding and associates with inactivity of p53 in human melanoma cells. Cancer Research. 2012; 72 (8 Suppl.): 4988–88. doi: 10.1158/1538-7445.AM2012-4988.

30. Lopez-Rivera E., Jayaraman P., Parikh F., Davies M.A., Ekmekcioglu S., Izadmehr S., Milton D.R., Chipuk J.E., Grimm E.A., Estrada Y., Aguirre-Ghiso J., Sikora A.G. Inducible nitric oxide synthase drives mTOR pathway activation and proliferation of human melanoma by reversible nitrosylation of TSC2. Cancer Res. 2014; 74(4): 1067–78. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-13-0588.

31. Kashiwagi S., Izumi Y., Gohongi T., Demou Z.N., Xu L., Huang P.L., Buerk D.G., Munn L.L., Jain R.K., Fukumura D. NO mediates mural cell recruitment and vessel morphogenesis in murine melanomas and tissueengineered blood vessels. J Clin Invest. 2005 Jul; 115(7): 1816–27. doi: 10.1172/JCI24015.

32. Lankhorst S., Kappers M.H., van Esch J.H., Danser A.H., van den Meiracker A.H. Hypertension during vascular endothelial growth factor inhibition: focus on nitric oxide, endothelin-1, and oxidative stress. Antioxid Redox Signal. 2014 Jan 1; 20(1): 135–45. doi: 10.1089/ars.2013.5244.

33. Dillon B.J., Prieto V.G., Curley S.A., Ensor C.M., Holtsberg F.W., Bomalaski J.S., Clark M.A. Incidence and distribution of argininosuccinate synthetase deficiency in human cancers: a method for identifying cancers sensitive to arginine deprivation. Cancer. 2004; 100(4): 826–33. doi: 10.1002/cncr.20057.

34. Wu L., Li L., Meng S., Qi R., Mao Z., Lin M. Expression of argininosuccinate synthetase in patients with hepatocellular carcinoma. J Gastroenterol Hepatol. 2013 Feb; 28(2): 365–8. doi: 10.1111/jgh.12043.

35. Rabinovich S., Adler L., Yizhak K., Sarver A., Silberman A., Agron S., Stettner N., Sun Q., Brandis A., Helbling D., Korman S., Itzkovitz S., Dimmock D., Ulitsky I., Nagamani S.C., Ruppin E., Erez A. Diversion of aspartate in ASS1-deficient tumours fosters de novo pyrimidine synthesis. Nature. 2015 Nov 19; 527(7578): 379–383. doi: 10.1038/nature15529.