ЛОКАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕРМИЯ В ЛЕЧЕНИИ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА ШЕЙКИ МАТКИ: СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ

Цель исследования – обобщение имеющихся данных об использовании локальной гипертермии в лечении местнораспространенного рака шейки матки, комбинации данного метода с химио- и лучевой терапией, а также анализ отдаленных результатов лечения.

Материал и методы. Поиск соответствующих источников производился в системах medline, cochrane library, elibrary (включались публикации с 2003 по 2020 г., при анализе исторических аспектов использовались статьи с 1987 г.).

Результаты. В обзоре рассматриваются механизмы биологической эффективности локальной гипертермии, вопросы терапевтического влияния гипертермии на опухоль при проведении химио- и лучевой терапии. Анализ термобиологических эффектов локальной гипертермии показывает, что она является мощным сенсибилизатором канцероцидного действия лучевой и химиотерапии. Повышение радиочувствительности опухоли обусловлено ингибированием процессов репарации поврежденных цепочек ДНК. Гипертермия усиливает перфузию и оксигенацию гипоксических опухолевых клеток, что также повышает радиочувствительность опухоли. Вместе с тем при проведении химиотерапии локальная гипертермия за счет улучшения внутриопухолевого кровотока обеспечивает максимальную адресную доставку цитостатиков в опухоль, в результате чего повышается эффективность лечения. Кроме того, локальная гипертермия оказывает прямое цитотоксическое действие на опухолевые клетки. В историческом аспекте проведен анализ рандомизированных исследований по использованию гипертермии в лечении местнораспространенного рака шейки матки, представлены непосредственные и отдаленные результаты, демонстрирующие положительное влияние гипертермического воздействия.

Заключение. Локальная гипертермия в сочетании с химио- и/или лучевой терапией является перспективным направлением в лечении больных местнораспространенным раком шейки матки, так как позволяет достоверно улучшить результаты лечения, не оказывая существенного влияния на частоту ранних и поздних нежелательных явлений. Однако, несмотря на имеющийся мировой опыт, на сегодняшний день не существует единых методических подходов к проведению локальной гипертермии, в связи с чем требуются дальнейшие исследования.

1. Globocan 2018: Estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide in November 2018 [Internet]. URL: http://globocan.iarc.fr (cited 05.02.2018).

2. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2018 году (заболеваемость и смертность). М., 2019. 250 с. [Kaprin A.D., Starinskiy V.V., Petrova G.V. Malignant neoplasms in Russia in 2018 (morbidity and mortality). Moscow, 2019. 250 p. (in Russian)].

3. World Health Organization. Cervical Cancer – Early Diagnosis and Screening. Geneva, Switzerland, 2018.

4. Chemoradiotherapy for Cervical Cancer Meta-Analysis Collaboration. Reducing uncertainties about the effects of chemoradiotherapy for cervical cancer: a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 18 randomized trials. J Clin Oncol. 2008 Dec 10; 26(35): 5802–12. doi: 10.1200/JCO.2008.16.4368.

5. Hanna T.P., Delaney G.P., Barton M.B. The population benefit of radiotherapy for gynaecological cancer: Local control and survival estimates. Radiother Oncol. 2016 Sep; 120(3): 370–377. doi: 10.1016/j.radonc.2016.04.008.

6. Li H., Wu X., Cheng X. Advances in diagnosis and treatment of metastatic cervical cancer. J Gynecol Oncol. 2016; 27(4): e43. doi: 10.3802/jgo.2016.27.e43.

7. Lutgens L., van der Zee J., Pijls-Johannesma M., De Haas-Kock D.F., Buijsen J., Mastrigt G.A., Lammering G., De Ruysscher D.K., Lambin P. Combined use of hyperthermia and radiation therapy for treating locally advanced cervical carcinoma. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Jan 20; (1): CD006377. doi: 10.1002/14651858.CD006377.pub2.

8. Datta N.R., Stutz E., Gomez S., Bodis S. Efficacy and Safety Evaluation of the Various Therapeutic Options in Locally Advanced Cervix Cancer: A Systematic Review and Network Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2019 Feb 1; 103(2): 411–437. doi: 10.1016/j.ijrobp.2018.09.037.

9. Datta N.R., Kok H.P., Crezee H., Gaipl U.S., Bodis S. Integrating Loco-Regional Hyperthermia Into the Current Oncology Practice: SWOT and TOWS Analyses. Front Oncol. 2020 Jun 12; 10: 819. doi: 10.3389/fonc.2020.00819.

10. Ihara M., Takeshita S., Okaichi K., Okumura Y., Ohnishi T. Heat exposure enhances radiosensitivity by depressing DNA-PK kinase activity during double strand break repair. Int J Hyperthermia. 2014 Mar; 30(2): 102–9. doi: 10.3109/02656736.2014.887793.

11. Datta N.R., Ordóñez S.G., Gaipl U.S., Paulides M.M., Crezee H., Gellermann J., Marder D., Puric E., Bodis S. Local hyperthermia combined with radiotherapy and-/or chemotherapy: recent advances and promises for the future. Cancer Treat Rev. 2015 Nov; 41(9): 742–53. doi: 10.1016/j.ctrv.2015.05.009.

12. Dewhirst M.W., Lee C.T., Ashcraft K.A. The future of biology in driving the field of hyperthermia. Int J Hyperthermia. 2016; 32(1): 4–13. doi: 10.3109/02656736.2015.1091093.

13. Kuo M.T. Redox regulation of multidrug resistance in cancer chemotherapy: molecular mechanisms and therapeutic opportunities. Antioxid Redox Signal. 2009 Jan; 11(1): 99–133. doi: 10.1089/ars.2008.2095.

14. Hanahan D., Weinberg R.A. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011 Mar 4; 144(5): 646–74. doi: 10.1016/j.cell.2011.02.013.

15. van den Tempel N., Horsman M.R., Kanaar R. Improving efficacy of hyperthermia in oncology by exploiting biological mechanisms. Int J Hyperthermia. 2016; 32(4): 446–54. doi: 10.3109/02656736.2016.1157216.

16. Weiss C., Engehausen D.G., Krause F.S., Papadopoulos T., Dunst J., Sauer R., Rödel C. Radiochemotherapy with cisplatin and 5-fluorouracil after transurethral surgery in patients with bladder cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007 Jul 15; 68(4): 1072–80. doi: 10.1016/j.ijrobp.2007.01.054.

17. Westermann A.M. Cisplatin combined with radiation therapy and hyperthermia in treating patients with stage II, stage III, or stage IV cervical cancer [Internet]. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00008112 (cited 05.02.2018).

18. Lutgens L.C., Koper P.C., Jobsen J.J., van der Steen-Banasik E.M., Creutzberg C.L., van den Berg H.A., Ottevanger P.B., van Rhoon G.C., van Doorn H.C., Houben R., van der Zee J. Radiation therapy combined with hyperthermia versus cisplatin for locally advanced cervical cancer: Results of the randomized RADCHOC trial. Radiother Oncol. 2016 Sep; 120(3): 378–382. doi: 10.1016/j.radonc.2016.02.010.

19. Cihoric N., Tsikkinis A., van Rhoon G., Crezee H., Aebersold D.M., Bodis S., Beck M., Nadobny J., Budach V., Wust P., Ghadjar P. Hyperthermia-related clinical trials on cancer treatment within the ClinicalTrials.gov registry. Int J Hyperthermia. 2015; 31(6): 609–14. doi: 10.3109/02656736.2015.1040471.

20. Crezee J., van Leeuwen C.M., Oei A.L., van Heerden L.E., Bel A., Stalpers L.J., Ghadjar P., Franken N.A., Kok H.P. Biological modelling of the radiation dose escalation effect of regional hyperthermia in cervical cancer. Radiat Oncol. 2016 Feb 2; 11: 14. doi: 10.1186/s13014-016-0592-z.

21. Sun X., Xing L., Ling C.C., Li G.C. The effect of mild temperature hyperthermia on tumour hypoxia and blood perfusion: relevance for radiotherapy, vascular targeting and imaging. Int J Hyperthermia. 2010; 26(3): 224–31. doi: 10.3109/02656730903479855.

22. Кисличко А.Г., Кисличко С.А., Поздеев Н.М. Лечебный эффект гипертермии в комбинированном лечении при немелкоклеточном раке легкого (обзор литературы). Вятский медицинский вестник. 2012, 1: 54–9.

23. Sharma S., Singhal S., Sandhu A.P., Ghoshal S., Gupta B.D., Yadav N.S. Local thermo-radiotherapy in carcinoma cervix: improved local control versus increased incidence of distant metastasis. Asia Oceania J Obstet Gynaecol. 1991 Mar; 17(1): 5–12. doi: 10.1111/j.1447-0756.1991.tb00244.x.

24. Datta N.R., Bose A.K., Kapoor H.K. Thermoradiotherapy in the management of carcinoma cervix (stage IIIB): a controlled clinical study. Indian Med Gazette 1987; 121: 68–71.

25. Chen H., Jun-Jie F., Wei L. A randomized trial of hyperthermoradiochemotherapy for uterine cervix cancer. Chin J Clin Oncol 1997; 24: 249–251.

26. Harima Y., Nagata K., Harima K., Ostapenko V.V., Tanaka Y., Sawada S. A randomized clinical trial of radiation therapy versus thermoradiotherapy in stage IIIB cervical carcinoma. Int J Hyperthermia. 2001 Mar-Apr; 17(2): 97–105. doi: 10.1080/02656730010001333.

27. van der Zee J., González González D., van Rhoon G.C., van Dijk J.D., van Putten W.L., Hart A.A. Comparison of radiotherapy alone with radiotherapy plus hyperthermia in locally advanced pelvic tumours: a prospective, randomised, multicentre trial. Dutch Deep Hyperthermia Group. Lancet. 2000 Apr 1; 355(9210): 1119–25. doi: 10.1016/s0140-6736(00)02059-6.

28. van der Zee J., González G.D. The Dutch Deep Hyperthermia Trial: results in cervical cancer. Int J Hyperthermia. 2002 Jan-Feb; 18(1): 1–12. doi: 10.1080/02656730110091919.

29. Franckena M., Stalpers L.J., Koper P.C., Wiggenraad R.G., Hoogenraad W.J., van Dijk J.D., Wárlám-Rodenhuis C.C., Jobsen J.J., van Rhoon G.C., van der Zee J. Long-term improvement in treatment outcome after radiotherapy and hyperthermia in locoregionally advanced cervix cancer: an update of the Dutch Deep Hyperthermia Trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008 Mar 15; 70(4): 1176–82. doi: 10.1016/j.ijrobp.2007.07.2348.

30. van der Zee J., van Rhoon G.C. Cervical cancer: radiotherapy and hyperthermia. Int J Hyperthermia. 2006; 22(3): 229–34. doi: 10.1080/02656730600722578.

31. Vasanthan A., Mitsumori M., Park J.H., Zhi-Fan Z., Yu-Bin Z., Oliynychenko P., Tatsuzaki H., Tanaka Y., Hiraoka M. Regional hyperthermia combined with radiotherapy for uterine cervical cancers: a multi-institutional prospective randomized trial of the international atomic energy agency. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 Jan 1; 61(1): 145–53. doi: 10.1016/j.ijrobp.2004.04.057.

32. Zolciak-Siwinska A., Piotrkowicz N., Jonska-Gmyrek J., NickePsikuta M., Michalski W., Kawczyńska M., Bijok M., Bujko K. HDR brachytherapy combined with interstitial hyperthermia in locally advanced cervical cancer patients initially treated with concomitant radiochemotherapy – a phase III study. Radiother Oncol. 2013; 109(2): 194–9. doi: 10.1016/j.radonc.2013.04.011.

33. Westermann A., Mella O., Van Der Zee J., Jones E.L., Van Der SteenBanasik E., Koper P., Uitterhoeve A.L., De Wit R., Van Der Velden J., Burger C., Schem B.C., Van Der Wilt C., Dahl O., Prosnitz L.R., Van Tinteren H. Long-term survival data of triple modality treatment of stage IIB–III–IVA cervical cancer with the combination of radiotherapy, chemotherapy and hyperthermia – an update. Int J Hyperthermia. 2012; 28(6): 549–53. doi: 10.3109/02656736.2012.673047.

34. Yan X., Liu W., Yan Z. Efficacy and safety radio-chemotherapy combined with thermotherapy for cervical cancer: a meta-analysis. Chin J Evid-based Med. 2014; 14: 752–58.

35. Harima Y., Ohguri T., Imada H., Sakurai H., Ohno T., Hiraki Y., Tuji K., Tanaka M., Terashima H. A multicentre randomised clinical trial of chemoradiotherapy plus hyperthermia versus chemoradiotherapy alone in patients with locally advanced cervical cancer. Int J Hyperthermia. 2016 Nov; 32(7): 801–8. doi: 10.1080/02656736.2016.1213430.

36. Minnaar C.A., Kotzen J.A., Ayeni O.A., Naidoo T., Tunmer M., Sharma V., Vangu M.D., Baeyens A. The effect of modulated electro-hyperthermia on local disease control in HIV-positive and -negative cervical cancer women in South Africa: Early results from a phase III randomized controlled trial. PLoS One. 2019 Jun 19; 14(6): e0217894. doi: 10.1371/journal.pone.0217894.

37. Wang Y., Hong W., Che S., Zhang Y., Meng D., Shi F., Su J., Yang Y., Ma H., Liu R., Gao Y., Wang J., Hui B., Wang J., Lu J., Wang T., Liu Z., Chen H. Outcomes for Hyperthermia Combined with Concurrent Radiochemotherapy for Patients with Cervical Cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2020 Jul 1; 107(3): 499–511. doi: 10.1016/j.ijrobp.2020.03.006.

38. Ohguri T., Harima Y., Imada H., Sakurai H., Ohno T., Hiraki Y., Tuji K., Tanaka M., Terashima H. Relationships between thermal dose parameters and the efficacy of definitive chemoradiotherapy plus regional hyperthermia in the treatment of locally advanced cervical cancer: data from a multicentre randomised clinical trial. Int J Hyperthermia. 2018 Jun; 34(4): 461–468. doi: 10.1080/02656736.2017.1352105.