ОЦЕНКА РАСПРОСТРАНЕННОСТИ ОПУХОЛЕВОГО ПРОЦЕССА С ПРИМЕНЕНИЕМ РАДИОФАРМПРЕПАРАТА НА ОСНОВЕ МЕЧЕННЫХ ТЕХНЕЦИЕМ-99M ТАРГЕТНЫХ МОЛЕКУЛ У БОЛЬНОЙ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ С ГИПЕРЭКСПРЕССИЕЙ HER2/NEU (КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ)

Актуальность. Гиперэкспрессия Her2/neu выявляется у 15–20 % больных раком молочной железы и ассоциируется с агрессивным течением заболевания, а также с низкими показателями общей и безрецидивной выживаемости. В настоящее время для оценки статуса Her2/neu применяются иммуногистохимическое исследование и методы гибридизации in situ, одним из существенных недостатков которых является невозможность одномоментной оценки рецепторного статуса первичной опухоли и метастатических очагов. Набирающие популярность радионуклидные методы с использованием в качестве нацеливающего модуля рекомбинантных протеинов уже на начальных этапах клинического исследования продемонстрировали свою эффективность в решении поставленного вопроса.

Целью исследования является демонстрация клинического случая оценки распространенности опухолевого процесса у больной раком молочной железы с гиперэкспрессией Her2/neu с применением радиофармпрепарата на основе меченных технецием-99m таргетных белковых молекул.

Описание клинического случая. Пациентке 52 лет с диагнозом рак правой молочной железы IIIA стадии (T2N2M0), мультицентричный рост, метастатическое поражение правых аксиллярных и подключичных лимфатических узлов на этапе диагностики внутривенно был введен радиофармацевтический препарат «^99mTc-ADAPT6». Препарат готовился непосредственно перед введением в отделении радионуклидной диагностики НИИ онкологии Томского НИМЦ. При проведении планарной сцинтиграфии и однофотонной эмиссионной томографии органов грудной клетки через 2 ч после инъекции помимо описанных ранее опухолевых очагов дополнительно были выявлены 3 очага гиперфиксации радиоиндикатора в проекции 5-го ребра справа по средне-ключичной линии, а также в проекции Th VII, IX. По результатам компьютерной томографии органов грудной клетки и остеосцинтиграфии с препаратом «99mTc-пирофосфат» данных за метастатическое поражение 5-го ребра справа и Th VIII, IX получено не было. Основываясь на результатах радиоизотопного исследования, пациентке дополнительно была выполнена МРТ грудного отдела позвоночника, по заключению которой было выявлено 2 метастатических очага в Th VIII, IX. Через 6 мес после введения препарата «^99mTc-ADAPT6» при контрольном обследовании в условиях НИИ онкологии ТНИМЦ по данным планарной сцинтиграфии с «^99mTc-пирофосфатом» и КТ ОГК были выявлены описанные ранее очаги в проекции грудного отдела позвоночника (Th VIII, IX) и 5-го ребра справа по срединно-ключичной линии. заключение. Результаты, продемонстрированные в ходе исследования, позволяют рассматривать препарат «^99mTc-ADAPT6» в качестве перспективного трейсера для молекулярной визуализации опухолевых очагов с гиперэкспрессией рецептора Her2/neu у больных раком молочной железы. 

1. Поляновский О.Л., Лебеденко Е.Н., Деев С.М. ERBB онкогены – мишени моноклональных антител. Биохимия. 2012; 77 (3): 289–311.

2. Zavyalova M., Vtorushin S.V., Telegina N., Krakhmal N., Savelieva O., Tashireva L., Bragina O., Denisov E.V., Kaigorodova E.V., Slonimskaya E., Choynzonov E.L., Perelmuter V.M. Clinicopathological features of nonspecific invasive breast cancer according to its molecular subtypes. Experimental Oncology. 2016: 38 (2): 122–127.

3. Гервас П.А., Литвяков Н.В., Попова Н.О., Добродеев А.Ю., Тарасова А.С., Юмов Е.Л., Иванова Ф.Г., Черемисина О.В., Афанасьев С.Г., Гольдберг В.Е., Чердынцева Н.В. Проблемы и перспективы совершенствования молекулярно-генетической диагностики для назначения таргетных препаратов в онкологии. Сибирский онкологический журнал. 2014; 2: 46–55.

4. Babyshkina N., Malinovskaya E., Patalyak S., Bragina O., Tarabanovskaya N., Doroshenko A., Slonimskaya E., Perelmuter V., Cherdyntseva N. Neoadjuvant chemotherapy for different molecular breast cancer subtypes: a retrospective study in Russian population. Med Oncol. 2014 Sep; 31(9): 165. doi: 10.1007/s12032-014-0165-7.

5. Wolff A.C., Hammond M.E., Hicks D.G., Dowsett M., McShane L.M., Allison K.H., Allred D.C., Bartlett J.M., Bilous M., Fitzgibbons P., Hanna W., Jenkins R.B., Mangu P.B., Paik S., Perez E.A., Press M.F., Spears P.A., Vance G.H., Viale G., Hayes D.F.; American Society of Clinical Oncology; College of American Pathologists. Recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists clinical practice guideline update. J Clin Oncol. 2013 Nov 1; 31(31): 3997–4013. doi: 10.1200/JCO.2013.50.9984.

6. Raica M., Cîmpean A.M., Ceausu R.A., Fulga V., Nica C., Rudico L., Saptefrati L. Hormone receptors and HER2 expression in primary breast carcinoma and corresponding lymph node metastasis: do we need both? Anticancer Res. 2014 Mar; 34(3): 1435–40.

7. Lower E.E., Glass E., Blau R., Harman S. HER-2/neu expression in primary and metastatic breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2009 Jan; 113(2): 301–6. doi: 10.1007/s10549-008-9931-6.

8. Turner N.H., Di Leo A. HER2 discordance between primary and metastatic breast cancer: assessing the clinical impact. Cancer Treat Rev. 2013 Dec; 39(8): 947–57. doi: 10.1016/j.ctrv.2013.05.003.

9. Чернов В.И., Медведева А.А., Синилкин И.Г., Зельчан Р.В., Брагина О.Д., Чойнзонов Е.Л. Ядерная медицина в диагностике и адресной терапии злокачественных образований. Бюллетень сибирской медицины. 2018; 17(1): 220–231. doi: 10.20538/1682-0363-2018-1-220-231.

10. Tolmachev V. Imaging of HER-2 overexpression in tumors for guiding therapy. Curr Pharm Des. 2008; 14(28): 2999–3019. doi: 10.2174/138161208786404290.

11. Tolmachev V., Orlova A., Andersson K. Methods for radiolabelling of monoclonal antibodies. Methods Mol Biol. 2014; 1060: 309–30. doi: 10.1007/978-1-62703-586-6_16.

12. Krasniqi A., D'Huyvetter M., Devoogdt N., Frejd F.Y., Sörensen J., Orlova A., Keyaerts M., Tolmachev V. Same-Day Imaging Using Small Proteins: Clinical Experience and Translational Prospects in Oncology. J Nucl Med. 2018 Jun; 59(6): 885–891. doi: 10.2967/jnumed.117.199901.

13. Брагина О.Д., Чернов В.И., Зельчан Р.В., Синилкин И.Г., Медведева А.А., Ларкина М.С. Альтернативные каркасные белки в радионуклидной диагностике злокачественных образований. Бюллетень сибирской медицины. 2019; 18(3): 125–133. doi: 10.20538/1682-0363-2019-3-125-133.

14. Azhar A., Ahmad E., Zia Q., Rauf M.A., Owais M., Ashraf G.M. Recent advances in the development of novel protein scaffolds based therapeutics. Int J Biol Macromol. 2017; 102: 630–641. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2017.04.045.

15. Брагина О.Д., Ларькина М.С., Стасюк Е.С., Чернов В.И., Юсубов М.С., Скуридин В.С., Деев С.М., Зельчан Р.В., Булдаков М.А., Подрезова Е.В., Белоусов М.В. Разработка высокоспецифического радиохимического соединения на основе меченных 99mTc рекомбинантных адресных молекул для визуализации клеток с гиперэкспрессией Her2/neu. Бюллетень сибирской медицины. 2017; 16(3): 25–33. doi: 10.20538/1682-0363-2017-3-25-33.

16. Vorobyeva A., Schulga A., Konovalova E., Güler R., Löfblom J., Sandström M., Garousi J., Chernov V., Bragina O., Orlova A., Tolmachev V., Deyev S.M. Optimal composition and position of histidine-containing tags improves biodistribution of 99mTc-labeled DARPin G3. Sci Rep. 2019 Jun 28; 9(1): 9405. doi: 10.1038/s41598-019-45795-8.

17. Nilvebrant J., Åstrand M., Georgieva-Kotseva M., Björnmalm M., Löfblom J., Hober S. Engineering of bispecific affinity proteins with high affinity for ERBB2 and adaptable binding to albumin. PLoS One. 2014 Aug 4; 9(8): e103094. doi: 10.1371/journal.pone.0103094.

18. Garousi J., Lindbo S., Nilvebrant J., Åstrand M., Buijs J., Sandström M., Honarvar H., Orlova A., Tolmachev V., Hober S. ADAPT, a Novel Scaffold Protein-Based Probe for Radionuclide Imaging of Molecular Targets That Are Expressed in Disseminated Cancers. Cancer Res. 2015 Oct 15; 75(20): 4364–71. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-3497.

19. Lindbo S., Garousi J., Åstrand M., Honarvar H., Orlova A., Hober S., Tolmachev V. Influence of Histidine-Containing Tags on the Biodistribution of ADAPT Scaffold Proteins. Bioconjug Chem. 2016 Mar 16; 27(3): 716–26. doi: 10.1021/acs.bioconjchem.5b00677.

20. Bragina O., von Witting E., Garousi J., Zelchan R., Sandström M., Orlova A., Medvedeva A., Doroshenko A., Vorobyeva A., Lindbo S., Borin J., Tarabanovskaya N., Sörensen J., Hober S., Chernov V., Tolmachev V. Phase I Study of 99mTc-ADAPT6, a Scaffold Protein-Based Probe for Visualization of HER2 Expression in Breast Cancer. J Nucl Med. 2021 Apr; 62(4): 493–499. doi: 10.2967/jnumed.120.248799.

21. Брагина О.Д., Чернов В.И., Гарбуков Е.Ю., Дорошенко А.В., Воробьева А.Г., Орлова А.М., Толмачев В.М. Возможности радионуклидной диагностики Her2-позитивного рака молочной железы с использованием меченных технецием-99m таргетных молекул: первый опыт клинического применения. Бюллетень сибирской медицины. 2021; 20(1): 23–30. doi: 10.20538/1682-0363-2021-1-23-30.

22. Sandström M., Lindskog K., Velikyan I., Wennborg A., Feldwisch J., Sandberg D., Tolmachev V., Orlova A., Sörensen J., Carlsson J., Lindman H., Lubberink M. Biodistribution and Radiation Dosimetry of the Anti-HER2 Affibody Molecule 68Ga-ABY-025 in Breast Cancer Patients. J Nucl Med. 2016 Jun; 57(6): 867–71. doi: 10.2967/jnumed.115.169342.

23. Sörensen J., Velikyan I., Sandberg D., Wennborg A., Feldwisch J., Tolmachev V., Orlova A., Sandström M., Lubberink M., Olofsson H., Carlsson J., Lindman H. Measuring HER2-Receptor Expression In Metastatic Breast Cancer Using [68Ga]ABY-025 Affibody PET/CT. Theranostics. 2016 Jan 1; 6(2): 262–71. doi: 10.7150/thno.13502.

24. Keyaerts M., Xavier C., Heemskerk J., Devoogdt N., Everaert H., Ackaert C., Vanhoeij M., Duhoux F.P., Gevaert T., Simon P., Schallier D., Fontaine C., Vaneycken I., Vanhove C., De Greve J., Lamote J., Caveliers V., Lahoutte T. Phase I Study of 68Ga-HER2-Nanobody for PET/CT Assessment of HER2 Expression in Breast Carcinoma. J Nucl Med. 2016 Jan; 57(1): 27–33. doi: 10.2967/jnumed.115.162024.