Клинический случай повторного применения PARP-ингибиторов у больной с mBRCA-ассоциированным раком яичников

Актуальность. Серозная карцинома высокой степени злокачественности (HG) – наиболее распространенный подтип рака яичника. Частота герминальных мутаций BRCA1,2 наибольшая при HG серозном раке яичников. Пациентки с герминальными мутациями генов BRCA более склонны реагировать на химиотерапию на основе платины. Клинические исследования демонстрируют эффективность PARP-ингибиторов в лечении BRCA-ассоциированного рака яичника. Повторное назначение курсов поддерживающей терапии PARP-ингибиторами после ответа на химиотерапию на основе препаратов платины демонстрирует увеличение выживаемости без прогрессирования независимо от BRCA-статуса и является актуальным для изучения с точки зрения понимания развития молекулярных механизмов резистентности к препаратам платины и ингибиторам PARP, а также с позиций разработки новых методов преодоления резистентности. Описание клинического случая. Данное наблюдение BRCA-ассоциированного наследственного рака яичников демонстрирует эффективность и хорошую переносимость PARP-ингибитора в поддерживающем режиме после терапии первого рецидива на протяжении 37 мес, а также повторное назначение PARP-ингибиторов после лечения второго рецидива. Курс повторной терапии был непродолжительным и сопровождался развитием множественной лекарственной устойчивости. Общая выживаемость составила 112 мес. Заключение. Наличие мутаций генов BRCA1,2 является обоснованием для поддерживающей терапии PARP-ингибиторами, которые рассматриваются в качестве дополнительной опции поддерживающей терапии, улучшающей результаты лечения рака яичников. Повторное назначение PARP-ингибиторов при последующих рецидивах рака яичников рассматривается в качестве возможной терапевтической опции. Расшифровка молекулярных механизмов устойчивости к PARP-ингибиторам имеет значение для разработки новых методов преодоления химиорезистентности, повторного восстановления чувствительности опухоли к препаратам платины или PARP-ингибиторам.

1. Максимов С.Я., Хаджимба А.С., Ильин А.А., Соболев И.В. Роль повторных лапаротомий в лечении больных злокачественными опухолями яичников. Практическая онкология. 2014; 15(4): 176–85.

2. Porhanova N.V., Sokolenko A.P., Sherina N.Y., Ponomariova D.N., Tkachenko N.N., Matsko D.E., Imyanitov E.N. Ovarian cancer patient with germline mutations in both BRCA1 and NBN genes. Cancer Genet Cytogenet. 2008; 186(2): 122–4. doi: 10.1016/j.cancergencyto.2008.06.012.

3. Смирнова Т.Ю., Любченко Л.Н., Поспехова Н.И., Портной С.М., Жорданина К.И., Гарькавцева Р.Ф., Карпухин А.В. Рак молочной железы и яичников. Роль наследственных факторов. Tumors of the female reproductive system. 2007; 4: 90–6.

4. Федорова О.Е., Любченко Л.Н., Паяниди Ю.Г., Казубская Т.П., Амосенко Ф.А., Гарькавцева Р.Ф., Заседателев А.С., Наседкина Т.В. Использование биочипов при изучении распространенных мутаций в генах BRCA1/2 и CHEK2 у больных органоспецифическим раком яичников и первично-множественными злокачественными новообразованиями с поражением яичников (российская популяция). Молекулярная биология. 2007; 41(1): 37–42.

5. Анисименко М.С., Афанасьева Н.А., Часовникова О.Б., Красильников С.Э., Гуляева Л.Ф., Коваленко С.П. Анализ встречаемости мутации 5382insC в гене BRCA1 у больных раком яичников в Сибирском регионе. Сибирский онкологический журнал. 2013; 52(4): 39–42.

6. Tyulyandina A., Gorbunova V., Khokhlova S., Kolomiets L. Profile of BRCA1/BRCA2 mutations in Russian ovarian cancer population detected by NGS and MLPA analysis: Interim results of OVATAR study. Proc Am Assoc Cancer Res. 2018. 59: 320. doi: 0.1200/JCO.2019.37.15_suppl.e13111.

7. Zhang S., Royer R., Li S., McLaughlin J.R., Rosen B., Risch H.A., Fan I., Bradley L., Shaw P.A., Narod S.A. Frequencies of BRCA1 and BRCA2 mutations among 1,342 unselected patients with invasive ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2011; 121(2): 353–7. doi: 10.1016/j.ygyno.2011.01.020.

8. Pal T., Permuth-Wey J., Betts J.A., Krischer J.P., Fiorica J., Arango H., LaPolla J., Hoffman M., Martino M.A., Wakeley K., Wilbanks G., Nicosia S., Cantor A., Sutphen R. BRCA1 and BRCA2 mutations account for a large proportion of ovarian carcinoma cases. Cancer. 2005; 104(12), 2807–16. https://doi.org/10.1002/cncr.21536.

9. Kentwell M., Dow E., Antill Y., Wrede C.D., McNally O., Higgs E., Hamilton A., Ananda S., Lindeman G.J., Scott C.L. Mainstreaming cancer genetics: A model integrating germline BRCA testing into routine ovarian cancer clinics. Gynecol Oncol. 2017; 145(1): 130–6. doi: 10.1016/j.ygyno.2017.01.030.

10. Alsop K., Fereday S., Meldrum C., deFazio A., Emmanuel C., George J., Dobrovic A., Birrer M.J., Webb P.M., Stewart C., Friedlander M., Fox S., Bowtell D., Mitchell G. BRCA mutation frequency and patterns of treatment response in BRCA mutation-positive women with ovarian cancer: a report from the Australian Ovarian Cancer Study Group. J Clin Oncol. 2012; 30(21): 2654–63. doi: 10.1200/JCO.2011.39.8545.2012. Erratum in: J Clin Oncol.2012; 30(33): 4180.

11. Plaskocinska I., Shipman H., Drummond J., Thompson E., Buchanan V., Newcombe B., Hodgkin C., Barter E., Ridley P., Ng R., Miller S., Dann A., Licence V., Webb H., Tan L.T., Daly M., Ayers S., Rufford B., Earl H., Parkinson C., Duncan T., Jimenez-Linan M., Sagoo G.S., Abbs S., Hulbert-Williams N., Pharoah P., Crawford R., Brenton J.D., Tischkowitz M. New paradigms for BRCA1/BRCA2 testing in women with ovarian cancer: results of the Genetic Testing in Epithelial Ovarian Cancer (GTEOC) study. J Med Genet. 2016; 53(10): 655–61. doi: 10.1136/jmedgenet-2016-103902.

12. Yang D., Khan S., Sun Y., Hess K., Shmulevich I., Sood A.K., Zhang W. Association of BRCA1 and BRCA2 mutations with survival, chemotherapy sensitivity, and gene mutator phenotype in patients with ovarian cancer. JAMA. 2011; 306(14): 1557–65. doi: 10.1001/jama.2011.1456. Erratum in: JAMA. 2012 Jan 25; 307(4): 363.

13. Bolton K.L., Chenevix-Trench G., Goh C., Sadetzki S., Ramus S.J., Karlan B.Y., Lambrechts D., Despierre E., Barrowdale D., McGuffog L., Healey S., Easton D.F., Sinilnikova O., Benítez J., García M.J., Neuhausen S., Gail M.H., Hartge P., Peock S., Frost D., Evans D.G., Eeles R., Godwin A.K., Daly M.B., Kwong A., Ma E.S., Lázaro C., Blanco I., Montagna M., D’Andrea E., Nicoletto M.O., Johnatty S.E., Kjær S.K., Jensen A., Høgdall E., Goode E.L., Fridley B.L., Loud J.T., Greene M.H., Mai P.L., Chetrit A., Lubin F., Hirsh-Yechezkel G., Glendon G., Andrulis I.L., Toland A.E., Senter L., Gore M.E., Gourley C., Michie C.O., Song H., Tyrer J., Whittemore A.S., McGuire V., Sieh W., Kristoffersson U., Olsson H., Borg Å., Levine D.A., Steele L., Beattie M.S., Chan S., Nussbaum R.L., Moysich K.B., Gross J., Cass I., Walsh C., Li A.J., Leuchter R., Gordon O., Garcia-Closas M., Gayther S.A., Chanock S.J., Antoniou A.C., Pharoah P.D.; EMBRACE; kConFab Investigators; Cancer Genome Atlas Research Network. Association between BRCA1 and BRCA2 mutations and survival in women with invasive epithelial ovarian cancer. JAMA. 2012; 307(4): 382–90. doi: 10.1001/jama.2012.20.

14. Liu J., Cristea M.C., Frankel P., Neuhausen S.L., Steele L., Engelstaedter V., Matulonis U., Sand S., Tung N., Garber J.E., Weitzel J.N. Clinical characteristics and outcomes of BRCA-associated ovarian cancer: genotype and survival. Cancer Genet. 2012; 205(1–2): 34–41. doi: 10.1016/j.cancergen.2012.01.008.

15. Candido-dos-Reis F.J., Song H., Goode E.L., Cunningham J.M., Fridley B.L., Larson M.C., Alsop K., Dicks E., Harrington P., Ramus S.J., de Fazio A., Mitchell G., Fereday S., Bolton K.L., Gourley C., Michie C., Karlan B., Lester J., Walsh C., Cass I., Olsson H., Gore M., Benitez J.J., Garcia M.J., Andrulis I., Mulligan A.M., Glendon G., Blanco I., Lazaro C., Whittemore A.S., McGuire V., Sieh W., Montagna M., Alducci E., Sadetzki S., Chetrit A., Kwong A., Kjaer S.K., Jensen A., Høgdall E., Neuhausen S., Nussbaum R., Daly M., Greene M.H., Mai P.L., Loud J.T., Moysich K., Toland A.E., Lambrechts D., Ellis S., Frost D., Brenton J.D., Tischkowitz M., Easton D.F., Antoniou A., Chenevix-Trench G., Gayther S.A., Bowtell D., Pharoah P.D.; for EMBRACE; kConFab Investigators; Australian Ovarian Cancer Study Group. Germline mutation in BRCA1 or BRCA2 and ten-year survival for women diagnosed with epithelial ovarian cancer. Clin Cancer Res. 2015; 21(3): 652–7. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-2497.

16. Fox E., McCuaig J., Demsky R., Shuman C., Chitayat D., Maganti M., Murphy J., Rosen B., Ferguson S., Randall Armel S. The sooner the better: Genetic testing following ovarian cancer diagnosis. Gynecol Oncol. 2015; 137(3): 423–9. doi: 10.1016/j.ygyno.2015.03.057.

17. Tan D.S., Rothermundt C., Thomas K., Bancroft E., Eeles R., Shanley S., Ardern-Jones A., Norman A., Kaye S.B., Gore M.E. “BRCAness” syndrome in ovarian cancer: a case-control study describing the clinical features and outcome of patients with epithelial ovarian cancer associated with BRCA1 and BRCA2 mutations. J Clin Oncol. 2008; 26(34): 5530–6. doi: 10.1200/JCO.2008.16.1703.

18. Adams S.F., Marsh E.B., Elmasri W., Halberstadt S., Vandecker S., Sammel M.D., Bradbury A.R., Daly M., Karlan B., Rubin S.C. A high response rate to liposomal doxorubicin is seen among women with BRCA mutations treated for recurrent epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2011; 123(3): 486–91. doi: 10.1016/j.ygyno.2011.08.032.

19. Lorusso D., Scambia G., Pignata S., Sorio R., Amadio G., Lepori S., Mosconi A., Pisano C., Mangili G., Maltese G., Sabbatini R., Artioli G., Gamucci T., Di Napoli M., Capoluongo E., Ludovini V., Raspagliesi F., Ferrandina G. Prospective phase II trial of trabectedin in BRCA-mutated and/or BRCAness phenotype recurrent ovarian cancer patients: the MITO 15 trial. Ann Oncol. 2016; 27(3): 487–93. doi: 10.1093/annonc/mdv608.

20. Eisenhauer E.A., Vermorken J.B., van Glabbeke M. Predictors of response to subsequent chemotherapy in platinum pretreated ovarian cancer: a multivariate analysis of 704 patients [seecomments]. Ann Oncol. 1997; 8(10): 963–8. doi: 10.1023/a:1008240421028.

21. Cannistra S.A. Cancer of the ovary. N Engl J Med. 2004; 351(24): 2519–29. doi: 10.1056/NEJMra041842. Erratum in: N Engl J Med. 2005; 352(1):104.

22. George A., Kaye S., Banerjee S. Delivering widespread BRCA testing and PARP inhibition to patients with ovarian cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2017; 14(5): 284–96. doi: 10.1038/nrclinonc.2016.191.

23. Fong P.C., Yap T.A., Boss D.S., Carden C.P., Mergui-Roelvink M., Gourley C., De Greve J., Lubinski J., Shanley S., Messiou C., A’Hern R., Tutt A., Ashworth A., Stone J., Carmichael J., Schellens J.H., de Bono J.S., Kaye S.B. Poly(ADP)-ribose polymerase inhibition: frequent durable responses in BRCA carrier ovarian cancer correlating with platinum-free interval. J Clin Oncol. 2010; 28(15): 2512–9. doi: 10.1200/JCO.2009.26.9589.

24. Swisher E.M., Lin K.K., Oza A.M., Scott C.L., Giordano H., Sun J., Konecny G.E., Coleman R.L., Tinker A.V., O’Malley D.M., Kristeleit R.S., Ma L., Bell-McGuinn K.M., Brenton J.D., Cragun J.M., Oaknin A., Ray-Coquard I., Harrell M.I., Mann E., Kaufmann S.H., Floquet A., Leary A., Harding T.C., Goble S., Maloney L., Isaacson J., Allen A.R., Rolfe L., Yelensky R., Raponi M., McNeish I.A. Rucaparib in relapsed, platinum-sensitive high-grade ovarian carcinoma (ARIEL2 Part 1): an international, multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017; 18(1): 75–87. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30559-9.

25. Ledermann J., Harter P., Gourley C., Friedlander M., Vergote I., Rustin G., Scott C.L., Meier W., Shapira-Frommer R., Safra T., Matei D., Fielding A., Spencer S., Dougherty B., Orr M., Hodgson D., Barrett J.C., Matulonis U. Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer: a preplanned retrospective analysis of outcomes by BRCA status in a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol. 2014; 15(8): 852–61. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70228-1.

26. Farmer H., McCabe N., Lord C.J., Tutt A.N., Johnson D.A., Richardson T.B., Santarosa M., Dillon K.J., Hickson I., Knights C., Martin N.M., Jackson S.P., Smith G.C., Ashworth A. Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy. Nature. 2005; 434(7035): 917–21. doi: 10.1038/nature03445.

27. The European Medicines Agency [Internet]. 2014. URL: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/003726/human_med_001831.jsp&mid=WC0b01ac058001d124 [cited 2022 Jan 11].

28. Mirza M.R., Monk B.J., Herrstedt J., Oza A.M., Mahner S., Redondo A., Fabbro M., Ledermann J.A., Lorusso D., Vergote I., Ben-Baruch N.E., Marth C., Mądry R., Christensen R.D., Berek J.S., Dørum A., Tinker A.V., du Bois A., González-Martín A., Follana P., Benigno B., Rosenberg P., Gilbert L., Rimel B.J., Buscema J., Balser J.P., Agarwal S., Matulonis U.A.; ENGOT-OV16/NOVA Investigators. Niraparib Maintenance Therapy in Platinum-Sensitive, Recurrent Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2016; 375(22): 2154–64. doi: 10.1056/NEJMoa1611310.

29. Coleman R.L., Oza A.M., Lorusso D., Aghajanian C., Oaknin A., Dean A., Colombo N., Weberpals J.I., Clamp A., Scambia G., Leary A., Holloway R.W., Gancedo M.A., Fong P.C., Goh J.C., O’Malley D.M., Armstrong D.K., Garcia-Donas J., Swisher E.M., Floquet A., Konecny G.E., McNeish I.A., Scott C.L., Cameron T., Maloney L., Isaacson J., Goble S., Grace C., Harding T.C., Raponi M., Sun J., Lin K.K., Giordano H., Ledermann J.A.; ARIEL3 investigators. Rucaparib maintenance treatment for recurrent ovarian carcinoma after response to platinum therapy (ARIEL3): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2017; 390(10106): 1949–61. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32440-6. Erratum in: Lancet. 2017; 390(10106): 1948.

30. Essel K.G., Behbakht K., Lai T., Hand L., Evans E., Dvorak J., Ding K., Konecny G., Moore K.N. PARPi after PARPi in epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol Rep. 2021; 35: 100699. doi: 10.1016/j.gore.2021.100699.

31. Pujade-Lauraine E., Ledermann J.A., Selle F., Gebski V., Penson R.T., Oza A.M., Korach J., Huzarski T., Poveda A., Pignata S., Friedlander M., Colombo N., Harter P., Fujiwara K., Ray-Coquard I., Banerjee S., Liu J., Lowe E.S., Bloomfield R., Pautier P.; SOLO2/ENGOT-Ov21 investigators. Olaparib tablets as maintenance therapy in patients with platinum-sensitive, relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT-Ov21): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017; 18(9): 1274–84. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30469-2.

32. Pujade-Lauraine E., Selle F., Scambia G., Asselain B., Marme F., Lindemann K., Colombo N., Madry R., Glasspool R.M., Dubot C., Oaknin A., Zamagni C., Heitz F., Gladieff L., Rubio-Perez M.J., Scollo P., Blakeley C., Shaw B., Ray-Coquard I.L., Redondo A. Maintenance olaparib rechallenge in patients (pts) with ovarian carcinoma (OC) previously treated with a PARP inhibitor (PARPi): phase IIIb OReO/ENGOT Ov-38 trial. Annals of Oncology. 2021; 32: 1308–9. doi: 10.1016/j.annonc.2021.08.2110.

33. McMullen M., Karakasis K., Madariaga A., Oza A.M. Overcoming Platinum and PARP-Inhibitor Resistance in Ovarian Cancer. Cancers (Basel). 2020; 12(6): 1607. doi: 10.3390/cancers12061607.

34. Chiappa M., Guffanti F., Bertoni F., Colombo I., Damia G. Overcoming PARPi resistance: Preclinical and clinical evidence in ovarian cancer. Drug Resist Updat. 2021; 55: 100744. doi: 10.1016/j.drup.2021.100744.