Экспрессия поддерживающего белка NEDD9 как негативный прогностический маркер при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ)

Цель исследования. Оценка прогностической значимости поддерживающего белка NEDD9 у пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ). NEDD9 (Neural precursor cell expressed, developmentally down-regulated 9) является поддерживающим белком во множестве внутриклеточных белковых каскадов, таких как PI3K-AKT-mTOR, Ras-ERK, играющих ключевые роли при прогрессировании опухолей. В литературе охарактеризована регуляторная роль NEDD9 во множестве солидных опухолей, в т. ч. и НМРЛ, однако детального анализа с целью оценки значимости NEDD9 как предиктивного маркера прогрессирования немелкоклеточного рака легкого ранее проведено не было. Материал и методы. Проведены log-rank анализ (тест логарифмического ранга) между клинико-патологическими параметрами когорты пациентов с НМРЛ (n=16) и ИГХ-экспрессии NEDD9, оцененной с помощью метода количественной оценки h-score, в гистологических образцах пациентов, а также корреляционное исследование между показателями течения заболевания, такими как общая (ОВ) и беспрогрессивная выживаемость (БПВ), и экспрессией Nedd9. Полученные данные были валидированы в более обширной когорте данных РНК-секвенирования TCGA (n=566). Результаты. Показана достоверная разница (p<0,05) между экспрессией NEDD9 на третьей стадии заболевания в сравнении со второй и четвертой. Уровень экспрессии был аппроксимирован на высокий и низкий (по усредненному значению h-score=56.14) и был обнаружен положительный корреляционный тренд между сниженной экспрессией NEDD9 и снижением общей (ОВ) и беспрогрессивной выживаемостью (БПВ) пациентов. Анализ когорты пациентов из TCGA позволил обнаружить статистически достоверную положительную зависимость между экспрессией NEDD9 и ОВ (р=0,05). Заключение. Экспрессия поддерживающего белка NEDD9 как на белковом, так и РНК уровне положительно коррелирует с негативным прогнозом при НМРЛ. Для более детального понимания роли NEDD9 в развитии и метастазировании НМРЛ необходимы фундаментальные и клинические исследования с использованием более обширных когорт пациентов.

1. Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer statistics, 2019. CA Cancer J Clin. 2019; 69(1): 7–34. doi: 10.3322/caac.21551.

2. SEER Cancer Statistics Review, 1975–2016. National Cancer Institute. Bethesda, MD.

3. Law S.F., Estojak J., Wang B., Mysliwiec T., Kruh G., Golemis E.A. Human enhancer of filamentation 1, a novel p130cas-like docking protein, associates with focal adhesion kinase and induces pseudohyphal growth in Saccharomyces cerevisiae. Mol Cell Biol. 1996; 16(7): 3327–37. doi: 10.1128/MCB.16.7.3327.

4. Minegishi M., Tachibana K., Sato T., Iwata S., Nojima Y., Morimoto C. Structure and function of Cas-L, a 105-kD Crk-associated substrate-related protein that is involved in beta 1 integrin-mediated signaling in lymphocytes. J Exp Med. 1996; 184(4): 1365–75. doi: 10.1084/jem.184.4.1365.

5. van Seventer G.A., Salmen H.J., Law S.F., O’Neill G.M., Mullen M.M., Franz A.M., Kanner S.B., Golemis E.A., van Seventer J.M. Focal adhesion kinase regulates beta1 integrin-dependent T cell migration through an HEF1 effector pathway. Eur J Immunol. 2001; 31(5): 1417–27. doi: 10.1002/1521-4141(200105)31:5<1417::AID-IMMU1417>3.0.CO;2-C.

6. Bui L.C., Tomkiewicz C., Chevallier A., Pierre S., Bats A.S., Mota S., Raingeaud J., Pierre J., Diry M., Transy C., Garlatti M., Barouki R., Coumoul X. Nedd9/Hef1/Cas-L mediates the effects of environmental pollutants on cell migration and plasticity. Oncogene. 2009; 28(41): 3642–51. doi: 10.1038/onc.2009.224.

7. Kim L.C., Song L., Haura E.B. Src kinases as therapeutic targets for cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2009; 6(10): 587–95. doi: 10.1038/nrclinonc.2009.129.

8. Ombrato L., Malanchi I. The EMT universe: space between cancer cell dissemination and metastasis initiation. Crit Rev Oncog. 2014; 19(5): 349–61. doi: 10.1615/critrevoncog.2014011802.

9. Singh A., Settleman J. EMT, cancer stem cells and drug resistance: an emerging axis of evil in the war on cancer. Oncogene. 2010; 29(34): 4741–51. doi: 10.1038/onc.2010.215.

10. Smith B.N., Bhowmick N.A. Role of EMT in Metastasis and Therapy Resistance. J Clin Med. 2016; 5(2):17. doi: 10.3390/jcm5020017.

11. Morimoto K., Tanaka T., Nitta Y., Ohnishi K., Kawashima H., Nakatani T. NEDD9 crucially regulates TGF-β-triggered epithelial-mesenchymal transition and cell invasion in prostate cancer cells: involvement in cancer progressiveness. Prostate. 2014; 74(8): 901–10. doi: 10.1002/pros.22809.

12. Feng J., Zhao J., Xie H., Yin Y., Luo G., Zhang J., Feng Y., Li Z. Involvement of NEDD9 in the invasion and migration of gastric cancer. Tumour Biol. 2015; 36(5): 3621–8. doi: 10.1007/s13277-014-2999-1.

13. Miao Y., Li A.L., Wang L., Fan C.F., Zhang X.P., Xu H.T., Yang L.H., Liu Y., Wang E.H. Overexpression of NEDD9 is associated with altered expression of E-Cadherin, β-Catenin and N-Cadherin and predictive of poor prognosis in non-small cell lung cancer. Pathol Oncol Res. 2013; 19(2): 281–6. doi: 10.1007/s12253-012-9580-2.

14. Topchu Y.A., Mazitova A.M., Tikhomirova M.V., Abramova Z.I., Deneka A.Y. Nedd9 Regulates Metastasis of Non-Small Cell Lung Cancer through Activation of Epithelial-Mesenchymal Transition and Tumor Cells Migration. Uchenye Zapiski Kazanskogo Universiteta. Seriya Estestvennye Nauki. 2020. 162(1): 123–33.

15. Deneka A.Y., Kopp M.C., Nikonova A.S., Gaponova A.V., Kiseleva A.A., Hensley H.H., Flieder D.B., Serebriiskii I.G., Golemis E.A. Nedd9 Restrains Autophagy to Limit Growth of Early Stage Non-Small Cell Lung Cancer. Cancer Res. 2021; 81(13): 3717–26. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-20-3626.

16. Shagisultanova E., Gaponova A.V., Gabbasov R., Nicolas E., Golemis E.A. Preclinical and clinical studies of the NEDD9 scaffold protein in cancer and other diseases. Gene. 2015; 567(1): 1–11. doi: 10.1016/j.gene.2015.04.086.

17. Bankhead P., Loughrey M.B., Fernández J.A., Dombrowski Y., McArt D.G., Dunne P.D., McQuaid S., Gray R.T., Murray L.J., Coleman H.G., James J.A., Salto-Tellez M., Hamilton P.W. QuPath: Open source software for digital pathology image analysis. Sci Rep. 2017; 7(1): 16878. doi: 10.1038/s41598-017-17204-5.

18. Hirsch F.R., Varella-Garcia M., Bunn P.A. Jr., Di Maria M.V., Veve R., Bremmes R.M., Barón A.E., Zeng C., Franklin W.A. Epidermal growth factor receptor in non-small-cell lung carcinomas: correlation between gene copy number and protein expression and impact on prognosis. J Clin Oncol. 2003; 21(20): 3798–807. doi: 10.1200/JCO.2003.11.069.

19. Gao J., Aksoy B.A., Dogrusoz U., Dresdner G., Gross B., Sumer S.O., Sun Y., Jacobsen A., Sinha R., Larsson E., Cerami E., Sander C., Schultz N. Integrative analysis of complex cancer genomics and clinical profiles using the cBioPortal. Sci Signal. 2013; 6(269). doi: 10.1126/scisignal.2004088.

20. Wu Y.L., John T., Grohe C., Majem M., Goldman J.W., Kim S.W., Kato T., Laktionov K., Vu H.V., Wang Z., Lu S., Lee K.Y., Akewanlop C., Yu C.J., de Marinis F., Bonanno L., Domine M., Shepherd F.A., Zeng L., Atasoy A., Herbst R.S., Tsuboi M. Postoperative Chemotherapy Use and Outcomes From ADAURA: Osimertinib as Adjuvant Therapy for Resected EGFR-Mutated NSCLC. J Thorac Oncol. 2022; 17(3): 423–33. doi: 10.1016/j.jtho.2021.10.014.

21. Tian Y., Xu J., Chu Q., Duan J., Zhang J., Bai H., Yang Z., Fang W., Cai L., Wan R., Fei K., He J., Gao S., Zhang L., Wang Z., Wang J. A novel tumor mutational burden estimation model as a predictive and prognostic biomarker in NSCLC patients. BMC Med. 2020; 18(1): 232. doi: 10.1186/s12916-020-01694-8.

22. Camidge D.R., Doebele R.C., Kerr K.M. Comparing and contrasting predictive biomarkers for immunotherapy and targeted therapy of NSCLC. Nat Rev Clin Oncol. 2019; 16(6): 341–55. doi: 10.1038/s41571-019-0173-9.

23. Kudinov A.E., Karanicolas J., Golemis E.A., Boumber Y. Musashi RNA-Binding Proteins as Cancer Drivers and Novel Therapeutic Targets. Clin Cancer Res. 2017; 23(9): 2143–53. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-2728.

24. Byron S.A., Van Keuren-Jensen K.R., Engelthaler D.M., Carpten J.D., Craig D.W. Translating RNA sequencing into clinical diagnostics: opportunities and challenges. Nat Rev Genet. 2016; 17(5): 257–71. doi: 10.1038/nrg.2016.10.