Связь экспрессии маркеров эпителиально-мезенхимального перехода с клинико-морфологическими параметрами рака толстой кишки

Актуальной проблемой современной онкологии являются опухоли толстой кишки с мезенхимально-подобным подтипом, который определяет неблагоприятное клиническое течение заболевания. Цель исследования ‒ изучить клинико-морфологические характеристики рака толстой кишки в зависимости от экспрессии маркеров FRMD6, ZEB1, HTR2B, CDX2 в ткани первичной опухоли. Материал и методы. Проведен совокупный анализ экспрессии FRMD6, ZEB1, HTR2B, CDX2 с патоморфологическими критериями у 100 больных раком толстой кишки T1–4bN0–2bM0. Результаты. Опухоли с выраженными мезенхимными признаками характеризуются большим размером первичной опухоли, низкой степенью дифференцировки, поражением регионарных лимфатических узлов и, как следствие, большей стадией заболевания. Обнаружена зависимость частоты и уровня экспрессии FRMD6, ZEB1 И HTR2B в отношении степени дифференцировки аденокарциномы кишки, показано, что при наличии позитивной экспрессии и высоких значениях процента экспрессии данных белков в ткани новообразования повышается степень морфологической анаплазии опухоли. Заключение. Исследование позволило обнаружить связь иммуногистохимических маркеров FRMD6, ZEB1, HTR2B, CDX2 с характеристиками опухоли, определяющими течение онкологического процесса. Изученные маркеры в дальнейшем могут иметь прогностическое и предиктивное значение при раке толстой кишки.

1. Ferlay J., Colombet M., Soerjomataram I., Parkin D.M., Piñeros M., Znaor A., Bray F. Cancer statistics for the year 2020: An overview. Int J Cancer. 2021. doi: 10.1002/ijc.33588.

2. Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году. М., 2020. С. 72–5.

3. Одинцова И.Н., Черемисина О.В., Писарева Л.Ф., Спивакова И.О., Вусик М.В. Эпидемиология колоректального рака в Томской области. Сибирский онкологический журнал. 2017; 16(4): 89–95. doi: 10.21294/1814-4861-2017-16-4-89-95.

4. Hao Y., Baker D., Ten Dijke P. TGF-β-Mediated Epithelial-Mesenchymal Transition and Cancer Metastasis. Int J Mol Sci. 2019; 20(11): 2767. doi: 10.3390/ijms20112767.

5. Karlsson M.C., Gonzalez S.F., Welin J., Fuxe J. Epithelial-mesenchymal transition in cancer metastasis through the lymphatic system. Mol Oncol. 2017; 11(7): 781–91. doi: 10.1002/1878-0261.12092.

6. Erin N., Grahovac J., Brozovic A., Efferth T. Tumor microenvironment and epithelial mesenchymal transition as targets to overcome tumor multidrug resistance. Drug Resist Updat. 2020; 53. doi: 10.1016/j.drup.2020.100715.

7. Xu W., Yang Z., Lu N. A new role for the PI3K/Akt signaling pathway in the epithelial-mesenchymal transition. Cell Adh Migr. 2015; 9(4): 317–24. doi: 10.1080/19336918.2015.1016686.

8. Wilson M.M., Weinberg R.A, Lees J.A., Guen V.J. Emerging Mechanisms by which EMT Programs Control Stemness. Trends Cancer. 2020; 6(9): 775–80. doi: 10.1016/j.trecan.2020.03.011.

9. Hapke R.Y., Haake S.M. Hypoxia-induced epithelial to mesenchymal transition in cancer. Cancer Lett. 2020; 487: 10–20. doi: 10.1016/j.canlet.2020.05.012.

10. Goossens S., Vandamme N., Van Vlierberghe P., Berx G. EMT transcription factors in cancer development re-evaluated: Beyond EMT and MET. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2017; 1868(2): 584–91. doi: 10.1016/j.bbcan.2017.06.006.

11. Williams E.D., Gao D., Redfern A., Thompson E.W. Controversies around epithelial-mesenchymal plasticity in cancer metastasis. Nat Rev Cancer. 2019; 19(12): 716–32. doi: 10.1038/s41568-019-0213-x.

12. Feng Y.L., Chen D.Q., Vaziri N.D., Guo Y., Zhao Y.Y. Small molecule inhibitors of epithelial-mesenchymal transition for the treatment of cancer and fibrosis. Med Res Rev. 2020; 40(1): 54–78. doi: 10.1002/med.21596.

13. Kumari N., Reabroi S., North B.J. Unraveling the Molecular Nexus between GPCRs, ERS, and EMT. Mediators Inflamm. 2021; 2021. doi: 10.1155/2021/6655417.

14. Lu Y., Ding Y., Wei J., He S., Liu X., Pan H., Yuan B., Liu Q., Zhang J. Anticancer effects of Traditional Chinese Medicine on epithelial-mesenchymal transition EMT in breast cancer: Cellular and molecular targets. Eur J Pharmacol. 2021; 907. doi: 10.1016/j.ejphar.2021.174275.

15. Dongre A., Weinberg R.A. New insights into the mechanisms of epithelial-mesenchymal transition and implications for cancer. Nat Rev Mol Cell Biol. 2019; 20(2): 69–84. doi: 10.1038/s41580-018-0080-4.

16. Valenzuela G., Canepa J., Simonetti C., Solo de Zaldívar L., Marcelain K., González-Montero J. Consensus molecular subtypes of colorectal cancer in clinical practice: A translational approach. World J Clin Oncol. 2021; 12(11): 1000–8. doi: 10.5306/wjco.v12.i11.1000.

17. Roseweir A.K., Kong C.Y., Park J.H., Bennett L., Powell A.G.M.T., Quinn J., van Wyk H.C., Horgan P.G., McMillan D.C., Edwards J., Roxburgh C.S. A novel tumor-based epithelial-to-mesenchymal transition score that associates with prognosis and metastasis in patients with Stage II/III colorectal cancer. Int J Cancer. 2019; 144(1): 150–9. doi: 10.1002/ijc.31739.

18. Синянский Л.Е., Вторушин С.В., Паталяк С.В., Афанасьев С.Г. Прогностическая роль молекулярных подтипов рака толстой кишки. Современный взгляд на проблему. Сибирский онкологический журнал. 2021; 20(3): 107–14. doi: 10.21294/1814-4861-2021-20-3-107-114.

19. Wang F., Sun G., Peng C., Chen J., Quan J., Wu C., Lian X., Tang W., Xiang D. ZEB1 promotes colorectal cancer cell invasion and disease progression by enhanced LOXL2 transcription. Int J Clin Exp Pathol. 2021; 14(1): 9–23.

20. Soll C., Riener M.O., Oberkofler C.E., Hellerbrand C., Wild P.J., DeOliveira M.L., Clavien P.A. Expression of serotonin receptors in human hepatocellular cancer. Clin Cancer Res. 2012; 18(21): 5902–10. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-11-1813.

21. Ebrahimkhani M.R., Oakley F., Murphy L.B., Mann J., Moles A., Perugorria M.J., Ellis E., Lakey A.F., Burt A.D., Douglass A., Wright M.C., White S.A., Jaffré F., Maroteaux L., Mann D.A. Stimulating healthy tissue regeneration by targeting the 5-HT₂B receptor in chronic liver disease. Nat Med. 2011; 17(12): 1668–73. doi: 10.1038/nm.2490.

22. Ye D., Xu H., Tang Q., Xia H., Zhang C., Bi F. The role of 5-HT metabolism in cancer. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2021; 1876(2). doi: 10.1016/j.bbcan.2021.188618.

23. Yu J., Li S., Xu Z., Guo J., Li X., Wu Y., Zheng J., Sun X. CDX2 inhibits epithelial-mesenchymal transition in colorectal cancer by modulation of Snail expression and β-catenin stabilisation via transactivation of PTEN expression. Br J Cancer. 2021; 124(1): 270–80. doi: 10.1038/s41416-020-01148-1.

24. Gunn-Moore F.J., Welsh G.I., Herron L.R., Brannigan F., Venkateswarlu K., Gillespie S., Brandwein-Gensler M., Madan R., Tavaré J.M., Brophy P.J., Prystowsky M.B., Guild S. A novel 4.1 ezrin radixin moesin (FERM)-containing protein, ‘Willin’. FEBS Lett. 2005; 579(22): 5089–94. doi: 10.1016/j.febslet.2005.07.097.

25. De Sousa E. Melo F., Wang X., Jansen M., Fessler E., Trinh A., de Rooij L.P., de Jong J.H., de Boer O.J., van Leersum R., Bijlsma M.F., Rodermond H., van der Heijden M., van Noesel C.J., Tuynman J.B., Dekker E., Markowetz F., Medema J.P., Vermeulen L. Poor-prognosis colon cancer is defined by a molecularly distinct subtype and develops from serrated precursor lesions. Nat Med. 2013; 19(5): 614–8. doi: 10.1038/nm.3174.