Анализ связи полиморфизма -31G/С (rs9904341) в гене BIRC5 с риском возникновения рака мочевого пузыря

Цель исследования – изучить связь полиморфизма – 31G/С (rs9904341) в промоторной области гена белка сурвивина BIRC5 с риском возникновения рака мочевого пузыря (РМП) у пациентов Красноярского края. Материал и методы. Аллельный состав исследуемого гена был определен в группе из 158 пациентов (128 мужчин и 30 женщин) с клинически установленным РМП, средний возраст – 65,6 ± 10,7 года (медиана: 66,5; С₂₅–С₇₅: 59–72), а также в контрольной группе из 117 здоровых доноров (90 мужчин и 27 женщин), средний возраст – 60,2 ± 5,1 года (медиана: 60; С₂₅–С₇₅: 57–63,25). Аллельный состав определяли биолюминесцентным способом, ранее разработанным авторами. В качестве контроля использовали образец с генотипом GC, подтвержденным секвенированием по Сэнгеру (ЦКП Геномика, Новосибирск, Россия). Для сравнения количественных данных использовали U-тест Манна–Уитни. Для сравнения частот вариантов гена среди контрольных образцов и случаев РМП применяли критерий χ² Пирсона. Исследуемая выборка находилась в равновесии Харди–Вайнберга (p>0,05). Ассоциацию между вариантами rs9904341 и РМП оценивали по отношению шансов (OШ) с 95 % доверительным интервалом (ДИ), с уровнем значимости p<0,05. Результаты. Определен аллельный состав в генах пациентов и в контрольной группе: GG – 62 (39,2 %) vs 43 (36,8 %); GC – 82 (51,9 %) vs 54 (46,2 %); CC – 14 (8,9 %) vs 20 (17,15 %). Связь между наличием аллеля С и РМП оценивали по рецессивной модели наследования, объединив всех носителей – гетерозигот и гомозигот. Установлена частота встречаемости генотипов для пациентов и контрольной группы: GG + GC – 144 (91,1 %) vs 97 (82,9 %); CC – 14 (8,9 %) vs 20 (17,1 %). Носителей генотипа CС достоверно меньше в группе пациентов: ОШ (95 % ДИ) 0,47 (0,23–0,98), p=0,04. Связь с инвазией опухоли недостоверна (p=0,08). Заключение. По результатам исследования полиморфизма rs9904341(G/C) среди больных РМП в Красноярском крае обнаружен защитный эффект носительства генотипа СС (p=0,04).

1. Аксель Е.М., Матвеев В.Б. Статистика злокачественных новообразований мочевых и мужских половых органов в России и странах бывшего СССР. Онкоурология. 2019. 15(2): 15–24. doi: 10.17650/1726-9776-2019-15-2-15-24.

2. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., Siegel R.L., Torre L.A., Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018; 68(6): 394–424. doi: 10.3322/caac.21492.

3. Черняев Д.В., Слепов Е.В., Мазаев А.В., Сафонцев И.П., Зуков Р.А. Интегративные модели оценки риска развития рецидива немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря. Эффективная фармакотерапия. 2021. 17(2): 38–42. doi: 10.33978/2307-3586-2021-17-2-38-42.

4. Jaiswal P.K., Goel A., Mittal R.D. Survivin: A molecular biomarker in cancer. Indian J Med Res. 2015; 141(4): 389–97. doi: 10.4103/0971-5916.159250.

5. Martínez-García D., Manero-Rupérez N., Quesada R., Korrodi-Gregório L., Soto-Cerrato V. Therapeutic strategies involving survivin inhibition in cancer. Med Res Rev. 2019; 39(3): 887–909. doi: 10.1002/med.21547.

6. Слепов Е.В., Башмакова Е.Е., Панамарев Н.С., Франк Л.А., Зуков Р.А. Белок сурвивин как перспективный маркер диагностики и лечения злокачественных новообразований. Эффективная фармакотерапия. 2021. 17(2): 58–63. doi 10.33978/2307-3586-2021-17-2-58-63.

7. Xu Y., Fang F., Ludewig G., Iones G., Jones D. A mutation found in the promoter region of the human survivin gene is correlated to overexpression of survivin in cancer cells. DNA Cell Biol. 2004; 23(9): 527–37. doi: 10.1089/dna.2004.23.527.

8. Moazeni-Roodi A., Ghavami S., Hashemi M. Survivin rs9904341 polymorphism significantly increased the risk of cancer: evidence from an updated meta-analysis of case-control studies. Int J Clin Oncol. 2019; 24(4): 335–49. doi: 10.1007/s10147-019-01408-y.

9. Mazoochi T., Karimian M., Ehteram H., Karimian A. Survivin c.- 31G>C (rs9904341) gene transversion and urinary system cancers risk: a systematic review and a meta-analysis. Per Med. 2019; 16(1): 67–78. doi: 10.2217/pme-2018-0053.

10. Lin Y.C., Hour T.C., Tsai Y.C., Huang S.P., Wu W.J., Chen C.H., Pu Y.S., Chung S.D., Huang C.Y. Preliminary evidence of polymorphisms of cell cycle regulatory genes and their roles in urinary tract urothelial cancer susceptibility and prognosis in a Taiwan population. Urol Oncol. 2017; 35(9). doi: 10.1016/j.urolonc.2016.08.001.

11. Bogdanovic L., Lazic M., Bogdanovic J., Soldatovic I., Nikolic N., Radunovic M., Radojevic-Skodric S., Milasin J., Basta-Jovanovic G. Polymorphisms of survivin-31 G/C gene are associated with risk of urothelial carcinoma in Serbian population. J BUON. 2017; 22(1): 270–7.

12. Kawata N., Tsuchiya N., Horikawa Y., Inoue T., Tsuruta H., Maita S., Satoh S., Mitobe Y., Narita S., Habuchi T. Two survivin polymorphisms are cooperatively associated with bladder cancer susceptibility. Int J Cancer. 2011; 129(8): 1872–80. doi: 10.1002/ijc.25850.

13. Jaiswal P.K., Goel A., Mandhani A., Mittal R.D. Functional polymorphisms in promoter survivin gene and its association with susceptibility to bladder cancer in North Indian cohort. Mol Biol Rep. 2012; 39(5): 5615–21. doi: 10.1007/s11033-011-1366-1.

14. Huang Z.M., Chiang Y.T., Tung M.C., Wu C.C., Chen K.C., Huang M.T., Wang Y.H., Shen C.H. Survivin promoter rs9904341 polymorphism is associated with tumor stage and grade in patients with bladder cancer. Adv Biosci Biotechnol. 2013; 4(1): 1–5. doi: 10.4236/abb.2013.41001.

15. Krasitskaya V.V., Kudryavtsev A.N., Shimomura O., Frank L.A. Obelin mutants as reporters in bioluminescent dual analyte binding assay. Anal Methods. 2013; 5(3): 636–40. doi: 10.1039/C2AY25976A.

16. Башмакова Е.Е., Кудрявцев А.Н., Франк Л.А. Разработка способа получения функционально активного рекомбинантного стрептавидина в клетках Escherichia coli. Журнал Сибирского федерального университета. Биология. 2020. 13(2): 218–29. doi: 10.17516/1997-1389-0324.

17. Bashmakova E.E., Krasitskaya V.V., Bondar A.A., Eremina E.N., Slepov E.V., Zukov R.A., Frank L.A. Bioluminescent SNP genotyping technique: Development and application for detection of melanocortin 1 receptor gene polymorphisms. Talanta. 2018; 189: 111–5. doi: 10.1016/j.talanta.2018.06.057.

18. Bashmakova E.E., Krasitskaya V.V., Frank L.A. Simultaneous genotyping of four single nucleotide polymorphisms associated with risk factors of hemostasis disorders. Comb Chem High Throughput Screen. 2015; 18(10): 930–6. doi: 10.2174/1386207318666150917100134.

19. Башмакова Е.Е., Красицкая В.В., Юшкова А.Д., Добрецов К.Г., Франк Л.А. К вопросу о генетической предрасположенности к развитию хронической нейросенсорной тугоухости. Вестник оториноларингологии. 2021; 86(1): 15–9. doi: 10.17116/otorino20218601115.

20. Srivastava K., Srivastava A., Mittal B. Survivin promoter -31G/C (rs9904341) polymorphism and cancer susceptibility: a meta-analysis. Mol Biol Rep. 2012; 39(2): 1509–16. doi: 10.1007/s11033-011-0889-9.

21. Andric M., Nikolic N., Boskovic M., Milicic B., Skodric S., Basta Jovanovic G., Milasin J. Survivin gene promoter polymorphism - 31G/C as a risk factor for keratocystic odontogenic tumor development. Eur J Oral Sci. 2012; 120: 9–13. doi: 10.1111/j.1600-0722.2011.00919.x.

22. Antonacopoulou A.G., Floratou K., Bravou V., Kottorou A., Dimitrakopoulos F.I., Marousi S., Stavropoulos M., Koutras A.K., Scopa C.D., Kalofonos H.P. The survivin-31 snp in human colorectal cancer correlates with survivin splice variant expression and improved overall survival. Anal Cell Pathol (Amst). 2010; 33(5): 177–89. doi: 10.3233/ACP-CLO-2010-0537. Erratum in: Cell Oncol (Dordr). 2011; 34(4): 407–8.

23. Krieg A., Mahotka C., Krieg T., Grabsch H., Müller W., Takeno S., Suschek C.V., Heydthausen M., Gabbert H.E., Gerharz C.D. Expression of different survivin variants in gastric carcinomas: first clues to a role of survivin-2B in tumour progression. Br J Cancer. 2002; 86(5): 737–43. doi: 10.1038/sj.bjc.6600153.

24. Caldas H., Honsey L.E., Altura R.A. Survivin 2α: a novel survivin splice variant expressed in human malignancies. Mol Cancer. 2005; 4. 11. doi: 10.1186/1476-4598-4-11.

25. Pavlidou A., Kroupis C., Dimas K. Association of survivin splice variants with prognosis and treatment of breast cancer. World J Clin Oncol. 2014; 5(5): 883–94. doi: 10.5306/wjco.v5.i5.883.

26. Jang J.S., Kim K.M., Kang K.H., Choi J.E., Lee W.K., Kim C.H., Kang Y.M., Kam S., Kim I.S., Jun J.E., Jung T.H., Park J.Y. Polymorphisms in the survivin gene and the risk of lung cancer. Lung Cancer. 2008; 60(1): 31–9. doi: 10.1016/j.lungcan.2007.09.008.

27. Suga K., Yamamoto T., Yamada Y., Miyatake S., Nakagawa T., Tanigawa N. Correlation between transcriptional expression of survivin isoforms and clinicopathological findings in human colorectal carcinomas. Oncol Rep. 2005; 13(5): 891–7.

28. Koike H., Sekine Y., Kamiya M., Nakazato H., Suzuki K. Gene expression of survivin and its spliced isoforms associated with proliferation and aggressive phenotypes of prostate cancer. Urology. 2008; 72(6): 1229–33. doi: 10.1016/j.urology.2007.12.064.

29. Zhang M., Yang J., Li F. Transcriptional and post-transcriptional controls of survivin in cancer cells: novel approaches for cancer treatment. J Exp Clin Cancer Res. 2006; 25(3): 391–402.