Предиктивная и прогностическая значимость явления потери гетерозиготности в генах ABC-транспортеров в опухоли молочной железы

Гены семейства ABC-транспортеров хорошо изучены, оценено их влияние на формирование лекарственной устойчивости. Показано, что наличие аберрантных состояний в этих генах может влиять на лечение и прогноз заболевания. Одним из таких состояний является потеря гетерозиготности (LOH), которая часто встречается в опухолевых клетках. Цель исследования ‒ изучение связи потери гетерозиготности в генах ABC-транспортеров в опухоли молочной железы с эффектом химиотерапии и прогнозом заболевания. Материал и методы. В исследование было включено 130 больных раком молочной железы. Для оценки статуса LOH был проведен микрочиповый анализ на ДНК-чипах высокой плотности Affymetrix Cytoscan^tm HD Array. Для обработки результатов микрочипов использовалось программное обеспечение Chromosome Analysis Suite 4.1 (Affymetrix, USA). Результаты. На предмет потери гетерозиготности было оценено 49 генов ABC-транспортеров. Частота LOH варьировала от 6,9 до 90 %. Ассоциативный анализ выявил два гена ABCG5 и ABCG8, наличие потери гетерозиготности в которых было связано с отсутствием объективного ответа на неоадъювантную химиотерапию. Наличие LOH в генах ABCA5, ABCA6, ABCA8, ABCA9, ABCA10 и ABCC3 было связано с более высокими показателями безметастатической выживаемости (log-rank test, p<0,04). Выводы. Было установлено, что наличие потери гетерозиготности в генах ABC-транспортеров не оказывает значительного влияния на эффективность химиотерапии. Однако был показан высокий прогностический потенциал генов семейства ABCA.

1. Tsyganov M.M., Ibragimova M.K., Gaptulbarova K.A., Tsydenova I.A., Dolgasheva D.S., Garbukov E.Y., Frolova A.A., Slonimskaya E.M., Litvyakov N.V. DNA Copy Number Aberrations and Expression of ABC Transporter Genes in Breast Tumour: Correlation with the Effect of Neoadjuvant Chemotherapy and Prognosis of the Disease. Pharmaceutics. 2022; 14(5): 948. doi: 10.3390/pharmaceutics14050948.

2. He J., Fortunati E., Liu D.X., Li Y. Pleiotropic Roles of ABC Transporters in Breast Cancer. Int J Mol Sci. 2021; 22(6): 3199. doi: 10.3390/ijms22063199.

3. Juan-Carlos P.M., Perla-Lidia P.P., Stephanie-Talia M.M., MónicaGriselda A.M., Luz-María T.E. ABC transporter superfamily. An updated overview, relevance in cancer multidrug resistance and perspectives with personalized medicine. Mol Biol Rep. 2021; 48(2): 1883–901. doi: 10.1007/s11033-021-06155-w.

4. Tsyganov M.M., Ibragimova M.K., Pevzner A.M., Garbukov E.Yu., Slonimskaya Е.М., Usynin E.A., Litviakov N.V. Gene expression analysis of ABC transporter family in breast tumors: relationship with chemotherapy effect and disease prognosis. Advances in Molecular Oncology 2020; 7(2): 29–38. doi: 10.17650/2313-805X-2020-7-2-29-38.

5. Litviakov N.V., Cherdyntseva N.V., Tsyganov M.M., Denisov E.V., Garbukov E.Y., Merzliakova M.K., Volkomorov V.V., Vtorushin S.V., Zavyalova M.V., Slonimskaya E.M., Perelmuter V.M. Changing the expression vector of multidrug resistance genes is related to neoadjuvant chemotherapy response. Cancer Chemother Pharmacol. 2013; 71(1): 153–63. doi: 10.1007/s00280-012-1992-x.

6. Bielski C.M., Donoghue M.T.A., Gadiya M., Hanrahan A.J., Won H.H., Chang M.T., Jonsson P., Penson A.V., Gorelick A., Harris C., Schram A.M., Syed A., Zehir A., Chapman P.B., Hyman D.M., Solit D.B., Shannon K., Chandarlapaty S., Berger M.F., Taylor B.S. Widespread Selection for Oncogenic Mutant Allele Imbalance in Cancer. Cancer Cell. 2018; 34(5): 852–62. doi: 10.1016/j.ccell.2018.10.003.

7. Кузнецова Е.Б., Пудова Е.А., Танас А.С., Залетаев Д.В., Стрельников В.В. SEMA6B – кандидат на роль гена супрессора опухолевого роста в критическом хромосомном районе 19Р13.3. Медицинская генетика. 2013; 12(2): 32–6. https://doi.org/10.1234/XXXX-XXXX-2013-2-32-36.

8. Hwang M.S., Mog B.J., Douglass J., Pearlman A.H., Hsiue E.H., Paul S., DiNapoli S.R., Konig M.F., Pardoll D.M., Gabelli S.B., Bettegowda C., Papadopoulos N., Vogelstein B., Zhou S., Kinzler K.W. Targeting loss of heterozygosity for cancer-specific immunotherapy. Proc Natl Acad Sci USA. 2021; 118(12). doi: 10.1073/pnas.2022410118.

9. Uchida K., Hayashi K., Kawakami K., Schneider S., Yochim J.M., Kuramochi H., Takasaki K., Danenberg K.D., Danenberg P.V. Loss of heterozygosity at the thymidylate synthase (TS) locus on chromosome 18 affects tumor response and survival in individuals heterozygous for a 28-bp polymorphism in the TS gene. Clin Cancer Res. 2004; 10(2): 433–9. doi: 10.1158/1078-0432.ccr-0200-03.

10. Staaf J., Jonsson G., Ringnér M., Baldetorp B., Borg A. Landscape of somatic allelic imbalances and copy number alterations in HER2-amplified breast cancer. Breast Cancer Res. 2011; 13(6): 1–12. doi: 10.1002/ijc.27879.

11. Shen J., Medico L., Zhao H. Allelic imbalance in BRCA1 and BRCA2 gene expression and familial ovarian cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2011; 20(1): 50–6. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-10-0720.

12. Kotoula V., Zagouri F., Timotheadou E., Alexopoulou Z., Wirtz R., Lyberopoulou A., Lakis S., Gogas H., Charalambous E., Pentheroudakis G. The clinical relevance of genomic characteristics in luminal A and B breast cancer (BC). Ann Oncol. 2014; 25(4): 87.

13. Ota I., Sakurai A., Toyoda Y., Morita S., Sasaki T., Chishima T., Yamakado M., Kawai Y., Ishidao T., Lezhava A., Yoshiura K., Togo S., Hayashizaki Y., Ishikawa T., Ishikawa T., Endo I., Shimada H. Association between breast cancer risk and the wild-type allele of human ABC transporter ABCC11. Anticancer Res. 2010; 30(12): 5189–94.

14. Dunkel N., Blass J., Rogers P.D., Morschhäuser J. Mutations in the multi-drug resistance regulator MRR1, followed by loss of heterozygosity, are the main cause of MDR1 overexpression in fluconazole-resistant Candida albicans strains. Mol Microbiol. 2008; 69(4): 827–40. doi: 10.1111/j.1365-2958.2008.06309.x.

15. Argos M., Kibriya M.G., Jasmine F., Olopade O.I., Su T., Hibshoosh H., Ahsan H. Genomewide scan for loss of heterozygosity and chromosomal amplification in breast carcinoma using single-nucleotide polymorphism arrays. Cancer Genet Cytogenet. 2008; 182(2): 69–74. doi: 10.1016/j.cancergencyto.2008.01.001.

16. Schwartz G.F., Hortobagyi G.N. Proceedings of the consensus conference on neoadjuvant chemotherapy in carcinoma of the breast, April 26–28, 2003, Philadelphia, Pennsylvania. Cancer. 2004; 100(12): 2512–32. doi: 10.1002/cncr.20298..

17. Nichols C.A., Gibson W.J., Brown M.S., Kosmicki J.A., Busanovich J.P., Wei H., Urbanski L.M., Curimjee N., Berger A.C., Gao G.F., Cherniack A.D., Dhe-Paganon S., Paolella B.R., Beroukhim R. Loss of heterozygosity of essential genes represents a widespread class of potential cancer vulnerabilities. Nat Commun. 2020; 11(1): 1–14. doi: 10.1038/s41467-020-16399-y.

18. Silvestri A., Pin E., Huijbers A., Pellicani R., Parasido E.M., Pierobon M., Petricoin E., Liotta L., Belluco C. Individualized therapy for metastatic colorectal cancer. J Intern Med. 2013; 274(1): 1–24. doi: 10.1111/joim.12070.

19. Kerr I.D., Hutchison E., Gerard L., Aleidi S.M., Gelissen I.C. Mammalian ABCG-transporters, sterols and lipids: To bind perchance to transport? Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids. 2021; 1866(3): 1–11. doi: 10.1016/j.bbalip.2020.158860.

20. Gonzalez-Haba E., García M.I., Cortejoso L., López-Lillo C., Barrueco N., García-Alfonso P., Alvarez S., Jiménez J.L., Martín M.L., Muñóz-Fernández M.A., Sanjurjo M., López-Fernández L.A.ABCB1 gene polymorphisms are associated with adverse reactions in fluoropyrimidinetreated colorectal cancer patients. Pharmacogenomics. 2010; 11(12): 1715–23. doi: 10.2217/pgs.10.159.

21. Kim K.P., Ahn J.H., Kim S.B., Jung K.H., Yoon D.H., Lee J.S., Ahn S.H. Prospective evaluation of the drug-metabolizing enzyme polymorphisms and toxicity profile of docetaxel in Korean patients with operable lymph node-positive breast cancer receiving adjuvant chemotherapy. Cancer Chemother Pharmacol. 2012; 69(5): 1221–7. doi: 10.1007/s00280-011-1816-4.

22. Ji M., Tang J., Zhao J., Xu B., Qin J., Lu J. Polymorphisms in genes involved in drug detoxification and clinical outcomes of anthracyclinebased neoadjuvant chemotherapy in Chinese Han breast cancer patients. Cancer Biol Ther. 2012; 13(5): 264–71. doi: 10.4161/cbt.18920.

23. Liu H., Wei Z., Shi K., Zhang Y. Association between ABCB1 G2677T/A Polymorphism and Breast Cancer Risk: A Meta-Analysis. Crit Rev Eukaryot Gene Expr. 2019; 29(3): 243–9. doi: 10.1615/CritRevEukaryotGeneExpr.2019026184.

24. Madrid-Paredes A., Casado-Combreras M.Á., Pérez-Ramírez C., Segura-Pérez A.M., Chamorro-Santos C., Vergara-Alcalde E., SánchezPozo A., Calleja-Hernández M.Á., Cañadas-Garre M. Association of ABCB1 and VEGFA gene polymorphisms with breast cancer susceptibility and prognosis. Pathol Res Pract. 2020; 216(4): 1–7. doi: 10.1016/j.prp.2020.152860.

25. Tsuda H., Ito K., Yaegashi N., Hirasawa A., Sudo T., Kita T., Terai Y., Kigawa J., Sugiyama T., Aoki D. Relationship between ABCF2 expression and response to chemotherapy or prognosis in clear cell adenocarcinoma of the ovary. Int J Gynecol Cancer. 2010; 20(5): 1–10. doi: 10.1111/IGC.0b013e3181a835fc.

26. Seborova K., Vaclavikova R., Soucek P., Elsnerova K., Bartakova A., Cernaj P., Bouda J., Rob L., Hruda M., Dvorak P. Association of ABC gene profiles with time to progression and resistance in ovarian cancer revealed by bioinformatics analyses. Cancer Med. 2019; 8(2): 606–16. doi: 10.1002/cam4.1964.

27. Hlaváč V., Václavíková R., Brynychová V., Koževnikovová R., Kopečková K., Vrána D., Gatěk J., Souček P. Role of genetic variation in ABC transporters in breast cancer prognosis and therapy response. Int J Mol Sci. 2020; 21(24): 1–17. doi: 10.3390/ijms21249556.

28. Xie W., Shui C., Fang X., Peng Y., Qin L. miR-197-3p reduces epithelial–mesenchymal transition by targeting ABCA7 in ovarian cancer cells. 3 Biotech. 2020; 10(8): 1–9. doi: 10.1007/s13205-020-02362-7.