EPCAM+CD45+ клетки в асцитической жидкости больных новообразованиями яичников: связь с уровнями онкомаркеров и степенью злокачественности

Цель исследования – оценить особенности взаимосвязи атипичных/гибридных форм EpCAM+CD45+ клеток в асцитической жидкости у больных новообразованиями яичников с уровнем онкомаркеров СА125, He4 и степенью злокачественности опухоли. Материал и методы. В клиническое исследование Nct04817501 включены 48 больных с впервые диагностированными новообразованиями яичников, из которых 42 пациентки с впервые диагностированным раком яичников Ic–IV стадии по FIGO, а также 6 женщин с пограничными новообразованиями яичников (ПОЯ), в возрасте от 36 до 76 лет. Материалом для исследования служили образцы асцитической жидкости и венозной стабилизированной крови. Наличие атипичных/гибридных форм EpCAM+CD45+ клеток в асцитической жидкости определяли методом многоцветной проточной цитометрии. Уровень онкомаркеров СА125 и He4 в сыворотке крови определяли методом ИФА. Результаты. Количество EPCAM+CD45+ клеток в асцитической жидкости больных серозной карциномой яичников составило 1,02 (0,30; 2,68) клеток/мкл, при этом в группе больных Low-grade серозной карциномы яичников (LGSC) их уровень составил 0,55 (0,03; 4,51) клеток/мкл, а в группе High-grade (HGSC) – 1,36 (0,41; 2,68) клеток/мкл. Показано, что количество EpCAM+CD45+ клеток в асцитической жидкости у больных с новообразованиями яичников имеет прямую корреляционную связь с уровнем CA125 и HE4 в сыворотке крови (R=0,60; р<0,01 и R=0,34; р=0,05 соответственно). В группе LGSC между количеством EpCAM+CD45+ клеток в асцитической жидкости и уровнем онкомаркеров СА125 и He4 в крови наблюдается сильная прямая корреляционная связь (R=0,93; р<0,01 и R=0,68; p=0,03 соответственно). Различий в количествах EpCAM+CD45+ клеток в асцитической жидкости и онкомаркеров СА125, HE4 в сыворотке крови у пациенток с HGSC и LGSC серозной карциномой яичников выявлено не было. У больных с ПОЯ наблюдается значимое снижение концентрации атипичных/гибридных форм клеток в асцитической жидкости и СА125, HE4 в сыворотке крови по сравнению с серозными карциномами яичников (р=0,02; p<0,01; p<0,01 соответственно). Заключение. Количество EpCAM+CD45+ клеток в асцитической жидкости пациенток связано с концентрациями СА125 и HE4 в крови у больных серозными карциномами яичников и не отличается от таких показателей у больных HGSC и LGSC.

1. Penet M.F., Krishnamachary B., Wildes F.B., Mironchik Y., Hung C.F., Wu T.C., Bhujwallan Z.M. Ascites Volumes and the Ovarian Cancer Microenvironment. Front Oncol. 2018; 8: 595. doi: 10.3389/fonc.2018.00595.

2. Степанов И.В., Падеров Ю.М., Афанасьев С.Г. Перитонеальный канцероматоз. Сибирский онкологический журнал. 2014; 5: 45–53.

3. Rheinländer A., Schraven B., Bommhardt U. CD45 in human physiology and clinical medicine. Immunol Lett. 2018; 196: 22–32. doi: 10.1016/j.imlet.2018.01.009.

4. Huang L., Yang Y., Yang F., Liu S., Zhu Z., Lei Z., Guo J. Functions of EpCAM in physiological processes and diseases (Review). Int J Mol Med. 2018; 42(4): 1771–85. doi: 10.3892/ijmm.2018.3764.

5. Kaigorodova E.V., Savelieva O.E., Tashireva L.A., Tarabanovskaya N.A., Simolina E.I., Denisov E.V., Slonimskaya E.M., Choynzonov E.L., Perelmuter V.M. Heterogeneity of Circulating Tumor Cells in Neoadjuvant Chemotherapy of Breast Cancer. Molecules. 2018; 23(4): 727. doi: 10.3390/molecules23040727.

6. Кайгородова Е.В., Ковалев О.В., Чернышова А.Л., Вторушин С.В., Шпилева О.В. Гетерогенность EpCAM-положительных клеток в асцитической жидкости low-grade серозной карциномы яичников: клинический случай. Опухоли женской репродуктивной системы. 2021; 17(4): 90–5. doi: 10.17650/1994-4098-2021-17-4-90-95.

7. Kaigorodova E.V., Fedulova N.V., Ochirov M.O., Dyakov D.A., Molchanov S.V., Chasovskikh N.Yu. Dissimilar tumor cell populations in ascitic fluid of ovarian cancer patients. Bulletin of Siberian Medicine. 2020; 19(1): 50–8. doi: 10.20538/1682-0363-2020-1-50-58.

8. Kaigorodova E.V., Kozik A.V., Zavaruev I.S., Grishchenko M.Y. Hybrid/Atypical Forms of Circulating Tumor Cells: Current State of the Art. Biochemistry (Moscow). 2022; 87(4): 380–90. doi: 10.1134/S0006297922040071.

9. Adams D.L., Martin S.S., Alpaugh R.K., Charpentier M., Tsai S., Bergan R.C., Ogden I.M., Catalona W., Chumsri S., Tang C.M., Cristofanilli M. Circulating giant macrophages as a potential biomarker of solid tumors. Proc Natl Acad Sci USA. 2014; 111(9): 3514–9. doi: 10.1073/pnas.1320198111.

10. Dietz M.S., Sutton T.L., Walker B.S., Gast C.E., Zarour L., Sengup-ta S.K., Swain J.R., Eng J., Parappilly M., Limbach K., Sattler A., Burlingame E., Chin Y., Gower A., Mira J.L.M., Sapre A., Chiu Y.J., Clayburgh D.R., Pommier S.J., Cetnar J.P., Fischer J.M., Jaboin J.J., Pommier R.F., Sheppard B.C., Tsikitis V.L., Skalet A.H., Mayo S.C., Lopez C.D., Gray J.W., Mills G.B., Mitri Z., Chang Y.H., Chin K., Wong M.H. Relevance of circulating hybrid cells as a non-invasive biomarker for myriad solid tumors. Sci Rep. 2021; 11(1). doi: 10.1038/s41598-021-93053-7.

11. Gast C.E., Silk A.D., Zarour L., Riegler L., Burkhart J.G., Gustafson K.T., Parappilly M.S., Roh-Johnson M., Goodman J.R., Olson B., Schmidt M., Swain J.R., Davies P.S., Shasthri V., Iizuka S., Flynn P., Watson S., Korkola J., Courtneidge S.A., Fischer J.M., Jaboin J., Billingsley K.G., Lopez C.D., Burchard J., Gray J., Coussens L.M., Sheppard B.C., Wong M.H. Cell fusion potentiates tumor heterogeneity and reveals circulating hybrid cells that correlate with stage and survival. Sci Adv. 2018; 4(9). doi: 10.1126/sciadv.aat7828.

12. Adams D., Adams D.K., Lin S.H., Cristofanilli M., Bergan R.C., Marks J.R., Martin S.S., Chumsri S., Ho T.H., Lapidus R.G., Tsai S., Tang Ch.M., Alpaugh R.K. Cancer-associated macrophage-like cells as prognostic indicators of overall survival in a variety of solid malignancies. J Clin Oncol. 2017; 35(15): 11503. doi: 10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.11503.

13. Manjunath Y., Porciani D., Mitchem J.B., Suvilesh K.N., Avella D.M., Kimchi E.T., Staveley-O’Carroll K.F., Burke D.H., Li G., Kaifi J.T. Tumor-Cell-Macrophage Fusion Cells as Liquid Biomarkers and Tumor Enhancers in Cancer. Int J Mol Sci. 2020; 21(5): 1872. doi: 10.3390/ijms21051872.

14. Кайгородова Е.В., Очиров М.О., Молчанов С.В., Рогачев Р.Р., Дьяков Д.Д., Чернышова А.Л., Шпилева О.В., Ковалев О.В., Вторушин С.В. Различные популяции EpСam-положительных клеток в асцитической жидкости у больных раком яичников: связь со степенью канцероматоза. Бюллетень сибирской медицины. 2021; 20(2): 44–53. doi: 10.20538/1682-0363-2021-2-44-53.

15. Hass R., von der Ohe J., Dittmar T. Hybrid Formation and Fusion of Cancer Cells In Vitro and In Vivo. Cancers (Basel). 2021; 13(17): 4496. doi: 10.3390/cancers13174496.

16. Reduzzi C., Vismara M., Gerratana L., Silvestri M., De Braud F., Raspagliesi F., Verzoni E., Di Cosimo S., Locati L.D., Cristofanilli M., Daidone M.G., Cappelletti V. The curious phenomenon of dual-positive circulating cells: Longtime overlooked tumor cells. Semin Cancer Biol. 2020; 60: 344–50. doi: 10.1016/j.semcancer.2019.10.008.

17. McGranahan N., Swanton C. Clonal heterogeneity and tumor evolution: past, present, and the future. Cell. 2017; 168(4): 613–28. doi: 10.1016/j.cell.2017.01.018.

18. Aithal A., Rauth S., Kshirsagar P., Shah A., Lakshmanan I., Junker W.M., Jain M., Ponnusamy M.P., Batra S.K. MUC16 as a novel target for cancer therapy. Expert Opin Ther Targets. 2018; 22(8): 675–86. doi: 10.1080/14728222.2018.1498845.

19. Kato Y., Ozawa S., Miyamoto C., Maehata Y., Suzuki A., Maeda T., Baba Y. Acidic extracellular microenvironment and cancer. Cancer Cell Int. 2013; 13(1): 89. doi: 10.1186/1475-2867-13-89.

20. Bastida-Ruiz D., Van Hoesen K., Cohen M. The dark side of cell fusion. Int J Mol Sci. 2016; 17(5): 638. doi: 10.3390/ijms17050638.

21. Weiler J., Mohr M., Zänker K.S., Dittmar T. Matrix metalloproteinase-9 (MMP9) is involved in the TNF-α-induced fusion of human M13SV1-Cre breast epithelial cells and human MDA-MB-435-pFDR1 cancer cells. Cell Commun Signal. 2018; 16(1): 14. doi: 10.1186/s12964-018-0226-1.

22. Jiang E., Yan T., Xu Z., Shang Z. Tumor Microenvironment and Cell Fusion. Biomed Res Int. 2019. doi: 10.1155/2019/5013592.

23. Melzer C., von der Ohe J., Hass R. MSC stimulate ovarian tumor growth during intercellular communication but reduce tumorigenicity after fusion with ovarian cancer cells. Cell Commun Signal. 2018; 16(1): 1–9. doi: 10.1186/s12964-018-0279-1.

24. Ramakrishnan M., Mathur S.R., Mukhopadhyay A. Fusion-Derived Epithelial Cancer Cells Express Hematopoietic Markers and Contribute to Stem Cell and Migratory Phenotype in Ovarian Carcinoma. Significance of Hemato-Epithelial Ovarian Cancer Compartment. Cancer Res. 2013; 73(17): 5360–70. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-13-0896.

25. Akhter M.Z., Sharawat S.K., Kumar V., Kochat V., Equbal Z., Ramakrishnan M., Kumar U., Mathur S., Kumar L., Mukhopadhyay A. Aggressive serous epithelial ovarian cancer is potentially propagated by EpCAM+ CD45+ phenotype. Oncogene. 2018; 37(16): 2089–103. doi: 10.1038/s41388-017-0106-y.

26. Gershenson D.M. Management of borderline ovarian tumours. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2017; 41: 49–59. doi: 10.1016/j.bpobgyn.2016.09.012.

27. Gizzo S., Berretta R., Di Gangi S., Guido M., Zanni G.C., Franceschetti I., Quaranta M., Plebani M., Nardelli G.B., Patrelli T.S. Borderline ovarian tumors and diagnostic dilemma of intraoperative diagnosis: could preoperative He4 assay and ROMA score assessment increase the frozen section accuracy? A multicenter case-control study. BioMed Research International. 2014. doi: 10.1155/2014/803598.

28. Messalli E.M., Grauso F., Balbi G., Napolitano A., Seguino E., Torella M. Borderline ovarian tumors: features and controversial aspects. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2013; 167(1): 86–9. doi: 10.1016/j.ejogrb.2012.11.002.