Возможности прогнозирования эволюции церебральных глиом на основе исследования уровней экспрессии микроРНК в плазме крови и слюне

Комплексное лечение глиальных церебральных опухолей (ГЦО) ‒ одна из наиболее сложных проблем нейроонкологии. Особое значение приобретает мониторинг заболевания, позволяющий оперативно оценивать эффекты лечения и прогнозировать течение опухолевого процесса. В последнее время в этом плане хорошо зарекомендовали себя методики, основанные на исследовании уровней экспрессии генов микроРНК в плазме крови. Известно, что объем опухолевой ткани коррелирует с повышенными уровнями экспрессии микроРНК-21 и -210. МикроРНК-15, -16, -34, -126 и -342 участвуют в регулировании пролиферативного потенциала опухоли, а микроРНК-128 – метаболической активности.

Целью исследования была апробация расширенного протокола оценки экспрессии микроРНК-15, -16, -21,

-34, -126, -128, -210 и -342 в плазме крови и слюне больных ГЦО для прогнозирования эволюции опухоли.

Материал и методы. Основную группу составили 24 больных супратенториальными ГЦО (8 мужчин и 16 женщин в возрасте 41–71 год, средний возраст – 56 лет). Группу контроля составили 30 волонтёров. Исследование экспрессии микроРНК проводили в плазме крови и слюне по полуколичественному протоколу StemLoop-RealTime с использованием флуоресцентно меченных проб, применяя в качестве референтного гена малую микроРНК U6. Статистическую обработку проводили с 

Результаты. Отсутствие стабилизации ГЦО и наиболее вероятная прогрессия опухоли с неблагоприятным прогнозом сопровождались повышением экспрессии микроРНК-21 и -210, снижением ниже референта экспрессии микроРНК -128 и не менее четырех из микроРНК-15,-16,-34,-126 и -342. Стабилизация ГЦО с высокой вероятностью прогрессирования и необходимостью продолжения комплексного лечения сочеталась с повышением экспрессии либо микроРНК-21, либо микроРНК-210, снижением ниже референта не более трех из микроРНК-15, -16,-34, -126, -342, а также снижением экспрессии микроРНК-128. При стойкой стабилизации опухоли (с низкой вероятностью прогрессирования) отмечено снижение экспрессии микроРНК-21 и -210, а также не более одной из микроРНК-15, -16, -34, -126, -342 ниже референта при одновременном повышении экспрессии микроРНК-128. Таким образом, определение экспрессии микроРНК в плазме крови и слюне может стать одним из важных критериев оценки прогноза течения церебральных глиом, лежащих в основе персонализированного подхода к их лечению.

1. Preusser M., de Ribaupierre S., Wöhrer A., Erridge S.C., Hegi M., Weller M., Stupp R. Current concepts and management of glioblastoma. Ann Neurol. 2011; 70(1): 9–21. doi: 10.1002/ana.22425.

2. Коновалов А.Н., Потапов А.А., Лошаков В.А., Олюшин В.Е., Улитин А.Ю., Корниенко В.Н., Пронин И.Н., Шишкина Л.В., Голанов А.В., Таняшин С.В., Ураков С.В., Кобяков Г.Л. Стандарты, рекомендации и опции в лечении глиальных опухолей головного мозга у взрослых. Вопросы нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко. 2006; 2: 3–11.

3. Karsy M., Arslan E., Moy F. Current Progress on Understanding MicroRNAs in Glioblastoma Multiforme. Genes Cancer. 2012; 3(1): 3–15. doi: 10.1177/1947601912448068.

4. Kuznetsov V.A., Tang Z., Ivshina A.V. Identification of common oncogenic and early developmental pathways in the ovarian carcinomas controlling by distinct prognostically significant microRNA subsets. BMC Genomics. 2017; 18(Suppl 6): 692. doi: 10.1186/s12864-017-4027-5.

5. Barciszewska A.M. MicroRNAs as efficient biomarkers in highgrade gliomas. Folia Neuropathol. 2016; 54(4): 369–74. doi: 10.5114/fn.2016.64812.

6. Visani M., de Biase D., Marucci G., Cerasoli S., Nigrisoli E., Bacchi Reggiani M.L., Albani F., Baruzzi A., Pession A.; PERNO study group. Expression of 19 microRNAs in glioblastoma and comparison with other brain neoplasia of grades I-III. Mol Oncol. 2014; 8(2): 417–30. doi: 10.1016/j.molonc.2013.12.010. Erratum in: Mol Oncol. 2015; 9(1): 334. Erratum in: Mol Oncol. 2015; 9(1): 334.

7. Zhang K., Zhou X., Han L., Chen L., Chen L., Shi1 Z., Yang M., Ren Y., Yang J., Frank T. S., Zhang C., Zhang J., Pu P., Zhang J., Jiang T., Wagner E. J., Li M., Kang C. MicroRNA-566 activates EGFR signaling and its inhibition sensitizes glioblastoma cells to nimotuzumab. Mol Cancer. 2014; 13: 63. doi: 10.1186/1476-4598-13-6.

8. Xu L.F., Wu Z.P., Chen Y., Zhu Q.S., Hamidi S., Navab R. MicroRNA21 (miR-21) regulates cellular proliferation, invasion, migration, and apoptosis by targeting PTEN, RECK and Bcl-2 in lung squamous carcinoma, Gejiu City, China. PLoS One. 2014; 9(8). doi: 10.1371/journal.pone.0103698.

9. Zhou X., Ren Y., Moore L., Mei M., You Y., Xu P., Wang B., Wang G., Jia Z., Pu P., Zhang W., Kang C. Downregulation of miR-21 inhibits EGFR pathway and suppresses the growth of human glioblastoma cells independent of PTEN status. Lab Invest. 2010; 90(2): 144–55. doi: 10.1038/labinvest.2009.126.

10. Adlakha Y.K., Saini N. MicroRNA-128 downregulates Bax and induces apoptosis in human embryonic kidney cells. Cell Mol Life Sci. 2011; 68(8): 1415–28. doi: 10.1007/s00018-010-0528-y.

11. Cui J.G., Zhao Y., Sethi P., Li Y.Y., Mahta A., Culicchia F., Lukiw W.J. Micro-RNA-128 (miRNA-128) down-regulation in glioblastoma targets ARP5 (ANGPTL6), Bmi-1 and E2F-3a, key regulators of brain cell proliferation. J Neurooncol. 2010; 98(3): 297–304. doi: 10.1007/s11060-009-0077-0.

12. Sun G., Shi L., Yan S., Wan Z., Jiang N., Fu L., Li M., Guo J. MiR15b targets cyclin D1 to regulate proliferation and apoptosis in glioma cells. Biomed Res Int. 2014; doi: 10.1155/2014/687826.

13. Chen L.P., Zhang N.N., Ren X.Q., He J., Li Y. miR-103/miR-195/ miR-15b Regulate SALL4 and Inhibit Proliferation and Migration in Glioma. Molecules. 2018; 23(11): 2938. doi: 10.3390/molecules23112938.

14. Yang T., Lu X., Wu T., Ding D., Zhao Z., Chen G., Xie X., Li B., Wei Y., Guo L., Zhang Y., Huang Y., Zhou Y., Du Z. MicroRNA-16 inhibits glioma cell growth and invasion through suppression of BCL2 and the nuclear factor-jB1⁄MMP9 signaling pathway. Cancer Sci. 2014; 105(3): 265–71. doi: 10.1111/cas.12351.

15. Lai N.S., Wu D.G., Fang X.G., Lin Y.C., Chen S.S., Li Z.B., Xu S.S. Serum microRNA-210 as a potential noninvasive biomarker for the diagnosis and prognosis of glioma. Br J Cancer. 2015; 112(7): 1241–6. doi: 10.1038/bjc.2015.91.

16. Wang Z., Yin B., Wang B., Ma Z., Liu W., Lv G. MicroRNA-210 promotes proliferation and invasion of peripheral nerve sheath tumor cells targeting EFNA3. Oncol Res. 2013; 21(3): 145–54. doi: 10.3727/096504013X13841340689573.

17. Liu B., Peng X.C., Zheng X.L., Wang J., Qin Y.W. MiR-126 restoration down-regulate VEGF and inhibit the growth of lung cancer cell lines in vitro and in vivo. Lung Cancer. 2009; 66(2): 169–75. doi: 10.1016/j.lungcan.2009.01.010.

18. Yamakuchi M., Ferlito M., Lowenstein C.J. miR-34a repression of SIRT1 regulates apoptosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008; 105(36): 13421–6. doi: 10.1073/pnas.0801613105.

19. Lu X., Wang H., Su Z., Cai L., Li W. MicroRNA-342 inhibits the progression of glioma by directly targeting PAK4. Oncol Rep. 2017; 38(2): 1240–50. doi: 10.3892/or.2017.5783.

20. Peng Y., Croce C.M. The role of MicroRNAs in human cancer. Signal Transduct Target Ther. 2016; 1. doi: 10.1038/sigtrans.2015.4.

21. Селиверстов Р. Ю., Зарайский М.И., Катаева Г.В., Гурчин А.Ф. Способ прогнозирования эволюции церебральных глиом. Патент РФ № 2740194, бюллетень № 2. Опубл. 12.01.2021.

22. Мацко Д.Е., Мацко М.В., Имянитов Е.Н. Классификация опухолей центральной нервной системы ВОЗ (2016). Практическая онкология. 2017; 18(1): 103–11.

23. Louis D.N., Perry A., Wesseling P., Brat D.J., Cree I.A., FigarellaBranger D., Hawkins C., Ng H.K., Pfister S.M., Reifenberger G., Soffietti R., von Deimling A., Ellison D.W. The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Neuro Oncol. 2021; 23(8): 1231–51. doi: 10.1093/neuonc/noab106.

24. Селиверстов Р.Ю., Зарайский М.И., Тюрин Р.В., Нарышкин А.Г., Валерко В.Г., Семиглазов В.В., Takahachi C. МикроРНК в мониторинге эволюции глиальных церебральных опухолей. Сибирский онкологический журнал. 2020; 19(3): 47–53. doi: 10,21294/1814-4861-2020-19-3-47-53.

25. Rao X., Huang X., Zhou Z., Lin X. An improvement of the 2ˆ(-delta delta CT) method for quantitative real-time polymerase chain reaction data analysis. Biostat Bioinforma Biomath. 2013; 3(3): 71–85.

26. Бююль А., Цефель П. SPSS: искусство обработки информации, Анализ статистических данных и восстановление скрытых закономерностей. М., 2005. 608 с.