Иммунная система вносит вклад в эффективность вакцинотерапии у больных метастатической меланомой

Целью исследования явилось выявление различия состояния иммунной системы у больных метастатической меланомой с ответом на лечение или без него.

Материалы и методы. Основную группу исследования составили 20 больных метастатической меланомой III–IV стадии, получавших вакцинотерапию дендритными клетками в профилактическом режиме. Группами контроля стали 13 пациентов, имевших признаки прогрессирования на момент назначения вакцинотерапии, и 5 здоровых доноров. Применяемая вакцина представляла собой суспензию аутологичных дендритных клеток пациента, нагруженных опухолевыми антигенами in vitro. Разовая доза препарата составляла 2 млн дендритных клеток в 1 мл фосфатного буферного раствора, которая вводилась внутрикожно в непосредственной близости от регионарных лимфатических коллекторов. Состояние иммунной системы исследовали до начала вакцинотерапии. О состоянии иммунной системы судили по популяционной структуре клеток периферической крови, полученной методом многоцветной проточной цитометрии, и по визуальному образу, представляющему интегральную характеристику состояния исследуемой системы и полученному с использованием метода визуализации многомерных данных NovoSpark (Канада).

Результаты. Состояние иммунной системы у больных метастатической меланомой на этапе назначения вакцинотерапии дендритными клетками различалось и было связано с эффективностью последующей вакцинотерапии. Пациенты, ответившие на вакцинотерапию, характеризовались показателями, близкими к таковым у здоровых лиц. Низкая эффективность терапии дендритными клетками характерна для больных, состояние иммунной системы которых совпадало с таковым у больных с прогрессирующим процессом заболевания. Различия в иммунной системе у больных метастатической меланомой проявлялись как на уровне отдельных иммунологических параметров, так и на уровне интегральной характеристики, отражаемой визуальным образом. Интегральная характеристика состояния иммунной системы, отражающая степень ее компрометированности, может служить критерием стратификации больных с метастатической меланомой для назначения эффективной вакцинотерапии на основе дендритных клеток.

Заключение. Эффективность вакцинотерапии дендритными клетками у больных метастатической меланомой связана с состоянием иммунной системы до начала данного вида лечения.

1. Maurer D.M., Butterfeld L.H., Vujanovic L. Melanoma vaccines: clinical status and immune endpoints. Melanoma Res. 2019; 29(2): 109–18. doi: 10.1097/CMR.0000000000000535.

2. Erhart F., Buchroithner J., Reitermaier R., Fischhuber K., Klingenbrunner S., Sloma I., Hibsh D., Kozol R., Efroni S., Ricken G., Wöhrer A., Haberler C., Hainfellner J., Krumpl G., Felzmann T., Dohnal A.M., Marosi C., Visus C. Immunological analysis of phase II glioblastoma dendritic cell vaccine (Audencel) trial: immune system characteristics influence outcome and Audencel up-regulates Th1-related immunovariables. Acta Neuropathol Commun. 2018; 6(1): 135. doi: 10.1186/s40478-018-0621-2.

3. Lluesma S.M., Graciotti M., Chiang C.L., Kandalaft L.E. Does the Immunocompetent Status of Cancer Patients Have an Impact on Thera peutic DC Vaccination Strategies? Vaccines. 2018; 6(4): 79. doi:10.3390/vaccines6040079.

4. Dronca R.S., Leontovich A.A., Nevala W.K., Markovic S.N. Personalized therapy for metastatic melanoma: could timing be everything? Future Oncol. 2012; 8(11): 1401–6. doi: 10.2217/fon.12.126.

5. Holtan S.G., Dronca R.S., Nevala W.K., Porrata L.F., Mansfeld A.S., Block M.S., Leontovich A.A., Grotz T.E., Turner J.D., Frisch H.P., Markovic S.N. The dynamic human immune response to cancer: it might just be rocket science. Immunotherapy. 2011; 3(9): 1021–4. doi: 10.2217/imt.11.109.

6. Leontovich A.A., Dronca R.S., Suman V.J., Ashdown M.L., Nevala W.K., Thompson M.A., Robinson A., Kottschade L.A., Kaur J.S., McWilliams R.R., Ivanov L.V., Croghan G.A., Markovic S.N. Fluctuation of systemic immunity in melanoma and implications for timing of therapy. Front Biosci (Elite Ed). 2012; 4(3): 958–75. doi: 10.2741/E433.

7. Stakheyeva M., Riabov V., Mitrofanova I., Litviakov N., Choynzonov E., Cherdyntseva N., Kzhyshkowska J. Role of the Immune Component of Tumor Microenvironment in the Efciency of Cancer Treatment: Perspectives for the Personalized Therapy. Curr Pharm Des. 2017; 23(32): 4807–26. doi: 10.2174/1381612823666170714161703.

8. Eldenzon D., Shamroni D., Volovodenko V. Method and system for multidimensional data visualization. Saarbrucken: LAP LAMBERT Academic Publishing. 2013. 45 p.

9. Чкадуа Г.З., Заботина Т.Н., Буркова А.А., Тамаева З.Э., Огородникова Е.В., Жорданиа К.И., Кадагидзе З.Г., Барышников А.Ю. Адаптирование методики культивирования дендритных клеток человека из моноцитов периферической крови для клинического применения. Российский биотерапевтический журнал. 2002; 1(3): 56–9.

10. Кистенев Ю.В., Никифорова О.Ю., Стромов Г.Г., Фокин В.А. Оптимизация интегральных оценок состояния биосистем с использованием параллельных вычислений. Компьютерные исследования и моделирование. 2011; 3(1): 93−9.

11. Ким Дж.О., Мьюллер Ч.У., Клекка У.Р., Енюков И.С. Факторный, дискриминантный и кластерный анализ. М., 1989.

12. Стахеева М.Н., Серых А.П., Карась С.И., Перина Е.А. Комплекс информативных иммунологических показателей для прогноза прогрессирования рака молочной железы. Бюллетень сибирской медицины. 2015; 14(3): 30–4. doi: 10.20538/1682-0363-2015-3-30-34.

13. Stakheyeva M., Eidenzon D., Cherdyntseva N., Slonimskaya E., Cherdyntsev E. Multidimensional visualization for the immune system state presentation in breast cancer patients. 5th International Scientifc Conference on New Operational Technologies (NEWOT). 2015; Tomsk, 2015. doi: 10.1063/1.4936066.

14. Стахеева М.Н., Эйдезон Д., Слонимская Е.М., Чердынцева Н.В., Кухарев Я.В., Гарбуков Е.Ю. Способ прогнозирования гематогенного метастазирования у больных раком молочной железы при проведении противоопухолевого лечения. Патент РФ № 2436099. Заявл. 15.07.2010; Опубл. 10.12.2011.

15. Umansky V., Sevko A. Melanoma-induced immunosuppression and its neutralization. Semin Cancer Biol. 2012; 22(4): 319–26. doi: 10.1016/j.semcancer.2012.02.003.

16. Akiyama Y., Kiyohara Y., Yoshikawa S., Otsuka M., Kondou R., Nonomura C., Miyata H., Iizuka A., Ashizawa T., Ohshima K., Urakami K., Nagashima T., Kusuhara M., Sugino T., Yamaguchi K. Immune responseassociated gene profling in Japanese melanoma patients using multi-omics analysis. Oncol Rep. 2018; 39(3): 1125–31. doi: 10.3892/or.2017.6173.

17. Greenplate A.R., McClanahan D.D., Oberholtzer B.K., Doxie D.B., Roe C.E., Diggins K.E., Leelatian N., Rasmussen M.L., Kelley M.C., Gama V., Siska P.J., Rathmell J.C., Ferrell P.B., Johnson D.B., Irish J.M. Computational Immune Monitoring Reveals Abnormal Double-Negative T Cells Present across Human Tumor Types. Cancer Immunol Res. 2019; 7(1): 86–99. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-17-0692.

18. Mahmoud F., Shields B., Makhoul I., Avaritt N., Wong H.K., Hutchins L.F., Shalin S., Tackett A.J. Immune surveillance in melanoma: From immune attack to melanoma escape and even counterattack. Cancer Biol Ther. 2017; 18(7): 451–69. doi: 10.1080/15384047.2017.1323596.

19. Nachmany I., Bogoch Y., Friedlander-Malik G., Amar O., Bondar E., Zohar N., Hantisteanu S., Fainaru O., Lubezky N., Klausner J.M., Pencovich N. The transcriptional profle of circulating myeloid derived suppressor cells correlates with tumor development and progression in mouse. Genes Immun. 2019; 20(7): 589–98. doi: 10.1038/s41435-019-0062-3.

20. García-Salum T., Villablanca A., Matthäus F., Tittarelli A., Baeza M., Pereda C., Gleisner M.A., González F.E., López M.N., Hoheisel J.D., Norgauer J., Gebicke-Haerter P.J., Salazar-Onfray F. Molecular signatures associated with tumor-specifc immune response in melanoma patients treated with dendritic cell-based immunotherapy. Oncotarget. 2018; 9(24): 17014–27. doi: 10.18632/oncotarget.24795.

21. Whiteside T.L., Mandapathil M., Szczepanski M., Szajnik M. Mechanisms of tumor escape from the immune system: adenosine-producing Treg, exosomes and tumor-associated TLRs. Bull Cancer. 2011; 98(2): 25–31. doi: 10.1684/bdc.2010.1294.

22. Ostrand-Rosenberg S. Immune surveillance: a balance between protumor and antitumor immunity. Curr Opin Genet Dev. 2008; 18(1): 11–8. doi: 10.1016/j.gde.2007.12.007.

23. Kusmartsev S., Gabrilovich D.I. Efect of tumor-derived cytokines and growth factors on diferentiation and immune suppressive features of myeloid cells in cancer. Cancer Metastasis Rev. 2006; 25(3): 323–31. doi: 10.1007/s10555-006-9002-6.

24. Burke S., Lakshmikanth T., Colucci F., Carbone E. New views on natural killer cell-based immunotherapy for melanoma treatment. Trends Immunol. 2010; 31(9): 339–45. doi: 10.1016/j.it.2010.06.003.

25. Grotz T.E., Jakub J.W., Mansfeld A.S., Goldenstein R., Enninga E.A., Nevala W.K., Leontovich A.A., Markovic S.N. Evidence of Th2 polarization of the sentinel lymph node (SLN) in melanoma. Oncoimmunology. 2015; 4(8). doi: 10.1080/2162402X.2015.1026504.

26. Liu Q., Zhu H., Liu Y., Musetti S., Huang L. BRAF peptide vaccine facilitates therapy of murine BRAF-mutant melanoma. Cancer Immunol Immunother. 2018; 67(2): 299–310. doi: 10.1007/s00262-017-2079-7.

27. Calderon-Gonzalez R., Bronchalo-Vicente L., Freire J., Frande-Cabanes E., Alaez-Alvarez L., Gomez-Roman J., Yañez-Diaz S., Alvarez-Dominguez C. Exceptional antineoplastic activity of a dendriticcell-targeted vaccine loaded with a Listeria peptide proposed against metastatic melanoma. Oncotarget. 2016; 7(13): 16855–65. doi: 10.18632/oncotarget.7806.

28. Stakheyeva M., Eidenzon D., Slonimskaya E., Patysheva M., Bogdashin I., Kolegova E., Grigoriev E., Choinzonov E., Cherdyntseva N. Integral characteristic of the immune system state predicts breast cancer outcome. Exp Oncol. 2019; 41(1): 32–8.