Показатели экспрессии интегринов β1, β3, MMP2 и особенности морфологической гетерогенности протоковой аденокарциномы поджелудочной железы, ассоциированные с гематогенным метастазированием

Рак поджелудочной железы характеризуется выраженным инвазивным ростом и высокой склонностью к лимфогенному и гематогенному метастазированию. В основе инвазии и метастазирования рака поджелудочной железы лежат молекулярные механизмы, обеспечивающие эпителиально-мезенхимальный переход, в частности изменения экспрессии β1, интегрина β3, ММР2. Фенотипическим проявлением реализации инвазивного потенциала рака поджелудочной железы может являться гетерогенность морфологического строения паренхиматозного компонента протоковой аденокарциномы.

Цель исследования – изучить показатели экспрессии интегрина β1, интегрина β3, ММР2 и особенности морфологической гетерогенности ткани первичной опухоли протоковой аденокарциномы поджелудочной железы и сопоставить полученные данные с гематогенным метастазированием.

Материал и методы. В группу исследования были включены 84 пациента с морфологически верифицированной протоковой аденокарциномой поджелудочной железы, T1–4N0–2M0–1 стадии, средний возраст – 58,6 ± 9,1 года. Все пациенты получали разный объем хирургического лечения, при котором осуществлялась инцизионная биопсия ткани первичной опухоли. Экспрессия маркеров интегрина β1, интегрина β3 и MMP2 оценивалась иммуногистохимическим методом.

Результаты. В группе больных с гематогенными метастазами, по сравнению с группой без отдаленной диссеминации, чаще обнаруживались случаи с позитивной экспрессией интегрина β3 в железистоподобных (87 vs 12 %; р=0,001), трабкулярных (100 vs 22 %; р=0,004) и солидных структурах (100 vs 8 %; р=0,001), чаще обнаруживались случаи с позитивной экспрессией матриксной металлопротеиназы в железистоподобных (87 vs 32 %; р=0,001) и солидных структурах (100 vs 27 %; р=0,001), реже обнаруживались случаи с позитивной экспрессией интегрина β1 в железистоподобных (27 vs 86 %; р=0,001), трабкулярных (25 vs 79 %; р=0,007), солидных структурах (0 vs 93 %; р=0,001) и в группах опухолевых клеток (18 vs 60 %). На основании исследования создана математическая модель логистической регрессии для прогнозирования риска развития гематогенного метастазирования протоковой аденокарциномы поджелудочной железы Р=е^Y/(1+е^Y), где Y=(-6,71 + 30,9×X1 – 27,2×X2); X1 – наличие или отсутствие экспрессии интегрина β3 в клетках железистоподобных структур паренхиматозного компонента первичной опухоли; X2 – наличие или отсутствие экспрессии матриксной металлопротеиназы 2 в клетках железистоподобных структур паренхиматозного компонента первичной опухоли. Степень достоверности модели χ² =34,0; р<0,001, чувствительность – 89 %, специфичность – 87 %. Çàêëþ÷åíèå. Экспрессия маркеров интегрина β1, интегрина β3 и ММР2 в различных структурах паренхиматозного компонента протоковой > ˂ 0,001, чувствительность – 89 %, специфичность – 87 %.

Заключение. Экспрессия маркеров интегрина β1, интегрина β3 и ММР2 в различных структурах паренхиматозного компонента протоковой аденокарциномы поджелудочной железы ассоциирована с гематогенным метастазированием. Особое значение имеет локализация экспрессии изучаемых маркеров в железистоподобных структурах ткани новообразования, наличие позитивной экспрессии интегрина β3 и ММР2 практически во всех типах опухолевых структур взаимосвязано с наибольшей частотой гематогенной диссеминации. Выполненное исследование позволило разработать математическую модель для прогнозирования вероятности развития гематогенного метастазирования протоковой аденокарциномы поджелудочной железы.

1. McGuigan A., Kelly P., Turkington R.C., Jones C., Coleman H.G., McCain R.S. Pancreatic cancer: A review of clinical diagnosis, epidemiology, treatment and outcomes. World J Gastroenterol. 2018; 24(43): 4846–61. doi: 10.3748/wjg.v24.i43.4846.

2. Park W., Chawla A., O’Reilly E.M. Pancreatic Cancer: A Review. JAMA. 2021; 326(9): 851–62. doi: 10.1001/jama.2021.13027.

3. Dorman K., Heinemann V., Kobold S., von Bergwelt-Baildon M., Boeck S. Novel systemic treatment approaches for metastatic pancreatic cancer. Expert Opin Investig Drugs. 2022; 31(3): 249–62. doi: 10.1080/13543784.2022.2037552.

4. Ren B., Cui M., Yang G., Wang H., Feng M., You L., Zhao Y. Tumor microenvironment participates in metastasis of pancreatic cancer. Mol Cancer. 2018; 17(1): 108. doi: 10.1186/s12943-018-0858-1.

5. Schaffner F., Ray A.M., Dontenwill M. Integrin α5β1, the Fibronectin Receptor, as a Pertinent Therapeutic Target in Solid Tumors. Cancers (Basel). 2013; 5(1): 27–47. doi: 10.3390/cancers5010027.

6. Pan B., Guo J., Liao Q., Zhao Y. β1 and β3 integrins in breast, prostate and pancreatic cancer: A novel implication. Oncol Lett. 2018; 15(4): 5412–6. doi: 10.3892/ol.2018.8076.

7. Sliker B.H., Goetz B.T., Barnes R., King H., Maurer H.C., Olive K.P., Solheim J.C. HLA-B infuences integrin beta-1 expression and pancreatic cancer cell migration. Exp Cell Res. 2020; 390(2): 111960. doi: 10.1016/j.yexcr.2020.111960.

8. Casari I., Howard J.A., Robless E.E., Falasca M. Exosomal integrins and their infuence on pancreatic cancer progression and metastasis. Cancer Lett. 2021; 507: 124–34. doi: 10.1016/j.canlet.2021.03.010.

9. Zeltz C., Primac I., Erusappan P., Alam J., Noel A., Gullberg D. Cancer-associated fbroblasts in desmoplastic tumors: emerging role of integrins. Semin Cancer Biol. 2020; 62: 166–81. doi: 10.1016/j.semcancer.2019.08.004.

10. Görte J., Danen E., Cordes N. Therapy-Naive and Radioresistant 3-Dimensional Pancreatic Cancer Cell Cultures Are Efectively Radiosensitized by β1 Integrin Targeting. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2022; 112(2): 487–98. doi: 10.1016/j.ijrobp.2021.08.035.

11. Torres C., Grippo P.J. Pancreatic cancer subtypes: a roadmap for precision medicine. Ann Med. 2018; 50(4): 277–87. doi: 10.1080/07853890.2018.1453168.

12. Ракина Ю.Ю., Завьялова М.В., Крахмаль Н.В., Кошель А.П., Афанасьев С.Г., Вторушин С.В. Морфологические и экспрессионные особенности протоковой аденокарциномы поджелудочной железы. Сибирский онкологический журнал. 2017; 16(4): 26–31. doi: 10.21294/1814-4861-2017-16-4-26-31.

13. Krakhmal N.V., Zavyalova M.V., Denisov E.V., Vtorushin S.V., Perelmuter V.M. Cancer Invasion: Patterns and Mechanisms. Acta Naturae. 2015; 7(2): 17–28. doi: 10.32607/20758251-2015-7-2-17-28.

14. Dong S., Wang L., Guo Y.B., Ying H.F., Shen X.H., Meng Z.Q., Chen Hao, Chen Q.W., Li Z.S. Risk factors of liver metastasis from advanced pancreatic adenocarcinoma: a large multicenter cohort study. World J Surg Onc. 2017; 15(1): 120. doi: 10.1186/s12957-017-1175-7.