Роль микробиоты в онкогенезе

Цель исследования – провести систематический анализ данных о результатах исследований, опубликованных в научных изданиях, о проканцерогенной и антиканцерогенной роли микробиоты, а также о терапевтическом потенциале микроорганизмов в онкогенезе.

Материал и методы. Поиск статей проведен с использованием баз данных Web of Science, Scopus, PubMed, Medline, еLIBRARY. Всего найдено более 150 источников, посвященных изучению канцерогенной функции микробиоты и возможного влияния ее видового и количественного состава на эффективность и токсичность противоопухолевой терапии. В обзор включены данные из 71 статьи.

Результат. Связь между кишечной микробиотой и раком многофакторная и двусторонняя: проканцерогенная, с одной стороны, и антиканцерогенная – с другой. Микроорганизмы могут индуцировать рост опухоли и развитие онкологических заболеваний посредством повреждения ДНК и индукции мутагенеза, запуска онкогенных сигналов, нарушения барьерной функции, а также нарушения системы иммунного ответа. Истощение микробиоты, развитие дисбиоза и индукция хронического воспалительного состояния являются негативными факторами при развитии онкологических заболеваний. Антиканцерогенное действие микроорганизмов, предположительно, основано на производстве опухолесупрессивных метаболитов, которые функционируют через множество иммунных реакций. Также немаловажными факторами защиты являются поддержание микроорганизмами барьерной функции, конкурентное исключение патогенных бактерий и прямое воздействие на иммунные клетки для предотвращения воспаления. Отмечается присутствие внутриопухолевых микроорганизмов в различных опухолях. На изменение видового и количественного состава микробиоты онкологических больных оказывают влияние питание, прием антибактериальных препаратов, химио-, иммуно- и лучевая терапия. В свою очередь, микробиота может оказывать влияние на проводимое лечение. Проведены многочисленные исследования по изучению влияния микробиоты кишки на эффективность иммунотерапии, в частности при диссеминированной меланоме. Предполагается, что первичная устойчивость к иммунотерапии может быть связана с аномальным составом микробиоты кишечника. Высказано мнение, что предиктором ответа на терапию анти-PD-1 являются уровень разнообразия состава микробиоты кишечника и преобладание Faecalibacterium или Bacteroidales. Доступно несколько терапевтических методов для изменения состава и активности кишечной микробиоты, таких как введение пребиотиков, пробиотиков, синбиотиков, постбиотиков, трансплантация фекальной микробиоты, а также изменение состава микробиоты посредством определенной диеты.

1. Sung H., Ferlay J., Siegel R.L., Laversanne M., Soerjomataram I., Jemal A., Bray F. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021; 71(3): 209–49. doi: 10.3322/caac.21660.

2. de Martel C., Ferlay J., Franceschi S., Vignat J., Bray F., Forman D., Plummer M. Global burden of cancers attributable to infections in 2008: a review and synthetic analysis. Lancet Oncol. 2012; 13(6): 607–15. doi: 10.1016/S1470-2045(12)70137-7.

3. Хланта Д.А., Генс Г.П. Взаимодействие вируса Эпштейна– Барр и вируса папилломы человека в канцерогенезе шейки матки. Возможности профилактики. Доктор.Ру. 2022; 21(1): 59–64. doi: 10.31550/1727-2378-2022-21-1-59-64.

4. Tsilimigras M.C., Fodor A., Jobin C. Carcinogenesis and therapeutics: the microbiota perspective. Nat Microbiol. 2017; 2. doi: 10.1038/nmicrobiol.2017.8.

5. Багирова Н.С., Петухов И.Н., Дмитриев Н.В., Григорьевская З.В. Микробиом и рак: есть ли связь? Обзор литературы. Злокачественные опухоли 2018; 8(3s1): 56–69.

6. Микробиота. Под ред. Е.Л. Никонова, Е.Н. Поповой. М., 2019. 256 с.

7. Сухина М.А., Лягина И.А., Сафин А.Л., Фролов С.А., Кашников В.Н. Роль кишечной микробиоты в колоректальном канцерогенезе (обзор литературы). Колопроктология. 2021; 20(1): 68–76. doi: 10.33878/2073-7556-2021-20-1-68-76.

8. Карасев И.А., Малихова О.А., Давыдкина Т.С. Роль кишечной микробиоты в патогенезе колоректального рака. Обзор литературных данных. Злокачественные опухоли. 2020; 3s1: 60–62. doi: 10.18027/2224-5057-2020-10-3s1-60-62.

9. Nejman D., Livyatan I., Fuks G., Gavert N., Zwang Y., Geller L.T., Rotter-Maskowitz A., Weiser R., Mallel G., Gigi E., Meltser A., Douglas G.M., Kamer I., Gopalakrishnan V., Dadosh T., Levin-Zaidman S., Avnet S., Atlan T., Cooper Z.A., Arora R., Cogdill A.P., Khan M.A.W., Ologun G., Bussi Y., Weinberger A., Lotan-Pompan M., Golani O., Perry G., Rokah M., Bahar-Shany K., Rozeman E.A., Blank C.U., Ronai A., Shaoul R., Amit A., Dorfman T., Kremer R., Cohen Z.R., Harnof S., Siegal T., YehudaShnaidman E., Gal-Yam E.N., Shapira H., Baldini N., Langille M.G.I., Ben-Nun A., Kaufman B., Nissan A., Golan T., Dadiani M., Levanon K., Bar J., Yust-Katz S., Barshack I., Peeper D.S., Raz D.J., Segal E., Wargo J.A., Sandbank J., Shental N., Straussman R. The human tumor microbiome is composed of tumor type-specifc intracellular bacteria. Science. 2020; 368(6494): 973–80. doi: 10.1126/science.aay9189.

10. Kalaora S., Nagler A., Nejman D., Alon M., Barbolin C., Barnea E., Ketelaars S.L.C., Cheng K., Vervier K., Shental N., Bussi Y., Rotkopf R., Levy R., Benedek G., Trabish S., Dadosh T., Levin-Zaidman S., Geller L.T., Wang K., Greenberg P., Yagel G., Peri A., Fuks G., Bhardwaj N., Reuben A., Hermida L., Johnson S.B., Galloway-Peña J.R., Shropshire W.C., Bernatchez C., Haymaker C., Arora R., Roitman L., Eilam R., Weinberger A., Lotan-Pompan M., Lotem M., Admon A., Levin Y., Lawley T.D., Adams D.J., Levesque M.P., Besser M.J., Schachter J., Golani O., Segal E., GevaZatorsky N., Ruppin E., Kvistborg P., Peterson S.N., Wargo J.A., Straussman R., Samuels Y. Identifcation of bacteria-derived HLA-bound peptides in melanoma. Nature. 2021; 592(7852): 138–43. doi: 10.1038/s41586-021-03368-8.

11. Liu J., Zhang Y. Intratumor microbiome in cancer progression: current developments, challenges and future trends. Biomark Res. 2022; 10(1): 37. doi: 10.1186/s40364-022-00381-5.

12. Багирова Н.С., Дмитриева Н.В., Петухова И.Н., Григорьевская З.В., Терещенко И.В. Микобиота как часть микробиоты: особенности методов изучения на современном этапе. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2019; 22(11): 3−8. doi: 10.29296/25877313-2019-11-01.

13. Bhatt A.P., Redinbo M.R., Bultman S.J. The role of the microbiome in cancer development and therapy. CA Cancer J Clin. 2017; 67(4): 326–44. doi:10.3322/caac.21398.

14. Morkūnas E., Skiecevičienė J., Kupčinskas J. The impact of modulating the gastrointestinal microbiota in cancer patients. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2020; 48–49. doi: 10.1016/j.bpg.2020.101700.

15. Lee M.H. Harness the functions of gut microbiome in tumorigenesis for cancer treatment. Cancer Commun (Lond). 2021; 41(10): 937–67. doi: 10.1002/cac2.12200.

16. Dai Z., Zhang J., Wu Q., Chen J., Liu J., Wang L., Chen C., Xu J., Zhang H., Shi C., Li Z., Fang H., Lin C., Tang D., Wang D. The role of microbiota in the development of colorectal cancer. Int J Cancer. 2019; 145(8): 2032–41. doi: 10.1002/ijc.32017.

17. Исаева А.В., Зима А.П., Шабалова И.П., Рязанцева Н.В., Васильева О.А., Касоян К.Т., Саприна Т.В., Латыпова В.Н., Березкина И.С., Новицкий В.В. β-Катенин: структура, функции и роль в опухолевой трансформации эпителиальных клеток. Вестник РАМН. 2015; 70(4): 475–83. doi: 10.15690/vramn.v70.i4.1415.

18. Wu S., Rhee K.J., Zhang M., Franco A., Sears C.L. Bacteroides fragilis toxin stimulates intestinal epithelial cell shedding and gamma-secretasedependent E-cadherin cleavage. J Cell Sci. 2007; 120(Pt 11): 1944–52. doi: 10.1242/jcs.03455. Erratum in: J Cell Sci. 2007; 120(Pt 20): 3713.

19. Gopalakrishnan V., Helmink B.A., Spencer C.N., Reuben A., Wargo J.A. The Infuence of the Gut Microbiome on Cancer, Immunity, and Cancer Immunotherapy. Cancer Cell. 2018; 33(4): 570–80. doi: 10.1016/j.ccell.2018.03.015.

20. Belkaid Y., Harrison O.J. Homeostatic Immunity and the Microbiota. Immunity. 2017; 46(4): 562–76. doi: 10.1016/j.immuni.2017.04.008.

21. Michaudel C., Sokol H. The Gut Microbiota at the Service of Immunometabolism. Cell Metab. 2020; 32(4): 514–23. doi: 10.1016/j.cmet.2020.09.004.

22. Schulthess J., Pandey S., Capitani M., Rue-Albrecht K.C., Arnold I., Franchini F., Chomka A., Ilott N.E., Johnston D.G.W., Pires E., McCullagh J., Sansom S.N., Arancibia-Cárcamo C.V., Uhlig H.H., Powrie F. The Short Chain Fatty Acid Butyrate Imprints an Antimicrobial Program in Macrophages. Immunity. 2019; 50(2): 432–45. doi: 10.1016/j.immuni.2018.12.018.

23. He Y., Fu L., Li Y., Wang W., Gong M., Zhang J., Dong X., Huang J., Wang Q., Mackay C.R., Fu Y.X., Chen Y., Guo X. Gut microbial metabolites facilitate anticancer therapy efficacy by modulating cytotoxic CD8+ T cell immunity. Cell Metab. 2021; 33(5): 988–1000. doi: 10.1016/j.cmet.2021.03.002.

24. Gao J., Xu K., Liu H., Liu G., Bai M., Peng C., Li T., Yin Y. Impact of the Gut Microbiota on Intestinal Immunity Mediated by Tryptophan Metabolism. Front Cell Infect Microbiol. 2018; 8: 13. doi: 10.3389/fcimb.2018.00013.

25. Schirmer M., Smeekens S.P., Vlamakis H., Jaeger M., Oosting M., Franzosa E.A., Ter Horst R., Jansen T., Jacobs L., Bonder M.J., Kurilshikov A., Fu J., Joosten L.A.B., Zhernakova A., Huttenhower C., Wijmenga C., Netea M.G., Xavier R.J. Linking the Human Gut Microbiome to Infammatory Cytokine Production Capacity. Cell. 2016; 167(4): 1125–36. doi: 10.1016/j.cell.2016.10.020. Erratum in: Cell. 2016; 167(7): 1897. Erratum in: Cell. 2016; 167(7): 1897.

26. Bellone M., Brevi A., Huber S. Microbiota-Propelled T Helper 17 Cells in Infammatory Diseases and Cancer. Microbiol Mol Biol Rev. 2020; 84(2). doi: 10.1128/MMBR.00064-19.

27. Bhatt A.P., Redinbo M.R., Bultman S.J. The role of the microbiome in cancer development and therapy. CA Cancer J Clin. 2017; 67(4): 326–44. doi: 10.3322/caac.21398.

28. Deleemans J.M., Chleilat F., Reimer R.A., Henning J.W., Baydoun M., Piedalue K.A., McLennan A., Carlson L.E. The chemo-gut study: investigating the long-term effects of chemotherapy on gut microbiota, metabolic, immune, psychological and cognitive parameters in young adult Cancer survivors; study protocol. BMC Cancer. 2019; 19(1): 1243. doi: 10.1186/s12885-019-6473-8.

29. Yu T., Guo F., Yu Y., Sun T., Ma D., Han J., Qian Y., Kryczek I., Sun D., Nagarsheth N., Chen Y., Chen H., Hong J., Zou W., Fang J.Y. Fusobacterium nucleatum Promotes Chemoresistance to Colorectal Cancer by Modulating Autophagy. Cell. 2017; 170(3): 548–63. doi: 10.1016/j.cell.2017.07.008.

30. Longhi G., van Sinderen D., Ventura M., Turroni F. Microbiota and Cancer: The Emerging Benefcial Role of Bifdobacteria in Cancer Immunotherapy. Front Microbiol. 2020; 11. doi: 10.3389/fmicb.2020.575072.

31. Khan M.A.W., Ologun G., Arora R., McQuade J.L., Wargo J.A. Gut Microbiome Modulates Response to Cancer Immunotherapy. Dig Dis Sci. 2020; 65(3): 885–96. doi: 10.1007/s10620-020-06111-x.

32. Vétizou M., Pitt J.M., Daillère R., Lepage P., Waldschmitt N., Flament C., Rusakiewicz S., Routy B., Roberti M.P., Duong C.P., PoirierColame V., Roux A., Becharef S., Formenti S., Golden E., Cording S., Eberl G., Schlitzer A., Ginhoux F., Mani S., Yamazaki T., Jacquelot N., Enot D.P., Bérard M., Nigou J., Opolon P., Eggermont A., Woerther P.L., Chachaty E., Chaput N., Robert C., Mateus C., Kroemer G., Raoult D., Boneca I.G., Carbonnel F., Chamaillard M., Zitvogel L. Anticancer immunotherapy by CTLA-4 blockade relies on the gut microbiota. Science. 2015; 350(6264): 1079–84. doi: 10.1126/science.aad1329.

33. Roy S., Trinchieri G. Microbiota: a key orchestrator of cancer therapy. Nat Rev Cancer. 2017; 17(5): 271–85. doi: 10.1038/nrc.2017.13.

34. Rashidi A., Kaiser T., Graiziger C., Holtan S.G., Rehman T.U., Weisdorf D.J., Dunny G.M., Khoruts A., Staley C. Gut dysbiosis during antileukemia chemotherapy versus allogeneic hematopoietic cell transplantation. Cancer. 2020; 126(7): 1434–47. doi: 10.1002/cncr.32641.

35. Buchta Rosean C., Feng T.Y., Azar F.N., Rutkowski M.R. Impact of the microbiome on cancer progression and response to anti-cancer therapies. Adv Cancer Res. 2019; 143: 255–94. doi: 10.1016/bs.acr.2019.03.005.

36. Nguyen C.L., Docampo M.D., van den Brink M.R., Markey K.A. The role of the intestinal microbiota in allogeneic HCT: clinical associations and preclinical mechanisms. Curr Opin Genet Dev. 2021; 66: 25–35. doi: 10.1016/j.gde.2020.11.007.

37. Nomura M., Nagatomo R., Doi K., Shimizu J., Baba K., Saito T., Matsumoto S., Inoue K., Muto M. Association of Short-Chain Fatty Acids in the Gut Microbiome With Clinical Response to Treatment With Nivolumab or Pembrolizumab in Patients With Solid Cancer Tumors. JAMA Netw Open. 2020; 3(4). doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.2895.

38. Nelson M.H., Diven M.A., Huff L.W., Paulos C.M. Harnessing the Microbiome to Enhance Cancer Immunotherapy. J Immunol Res. 2015. doi: 10.1155/2015/368736.

39. Jiang C., Wang H., Xia C., Dong Q., Chen E., Qiu Y., Su Y., Xie H., Zeng L., Kuang J., Ao F., Gong X., Li J., Chen T. A randomized, doubleblind, placebo-controlled trial of probiotics to reduce the severity of oral mucositis induced by chemoradiotherapy for patients with nasopharyngeal carcinoma. Cancer. 2019; 125(7): 1081–90. doi: 10.1002/cncr.31907.

40. Bartsch B., Then C.K., Harriss E., Kartsonaki C., Kiltie A.E. The role of dietary supplements, including biotics, glutamine, polyunsaturated fatty acids and polyphenols, in reducing gastrointestinal side efects in patients undergoing pelvic radiotherapy: A systematic review and meta-analysis. Clin Transl Radiat Oncol. 2021; 29: 11–19. doi: 10.1016/j.ctro.2021.04.006.

41. Li W., Deng X., Chen T. Exploring the Modulatory Efects of Gut Microbiota in Anti-Cancer Therapy. Front Oncol. 2021; 11. doi: 10.3389/fonc.2021.644454.

42. Iida N., Dzutsev A., Stewart C.A., Smith L., Bouladoux N., Weingarten R.A., Molina D.A., Salcedo R., Back T., Cramer S., Dai R.M., Kiu H., Cardone M., Naik S., Patri A.K., Wang E., Marincola F.M., Frank K.M., Belkaid Y., Trinchieri G., Goldszmid R.S. Commensal bacteria control cancer response to therapy by modulating the tumor microenvironment. Science. 2013; 342(6161): 967–70. doi: 10.1126/science.1240527.

43. Bullman S., Pedamallu C.S., Sicinska E., Clancy T.E., Zhang X., Cai D., Neuberg D., Huang K., Guevara F., Nelson T., Chipashvili O., Hagan T., Walker M., Ramachandran A., Diosdado B., Serna G., Mulet N., Landolf S., Ramon Y Cajal S., Fasani R., Aguirre A.J., Ng K., Élez E., Ogino S., Tabernero J., Fuchs C.S., Hahn W.C., Nuciforo P., Meyerson M. Analysis of Fusobacterium persistence and antibiotic response in colorectal cancer. Science. 2017; 358(6369): 1443–8. doi: 10.1126/science. aal5240.

44. Johnson C.H., Dejea C.M., Edler D., Hoang L.T., Santidrian A.F., Felding B.H., Ivanisevic J., Cho K., Wick E.C., Hechenbleikner E.M., Uritboonthai W., Goetz L., Casero R.A. Jr., Pardoll D.M., White J.R., Patti G.J., Sears C.L., Siuzdak G. Metabolism links bacterial biofilms and colon carcinogenesis. Cell Metab. 2015; 21(6): 891–7. doi: 10.1016/j.cmet.2015.04.011.

45. Kim J., Lee H.K. The Role of Gut Microbiota in Modulating Tumor Growth and Anticancer Agent Efcacy. Mol Cells. 2021; 44(5): 356–62. doi: 10.14348/molcells.2021.0032.

46. Sethi V., Kurtom S., Tarique M., Lavania S., Malchiodi Z., Hellmund L., Zhang L., Sharma U., Giri B., Garg B., Ferrantella A., Vickers S.M., Banerjee S., Dawra R., Roy S., Ramakrishnan S., Saluja A., Dudeja V. Gut Microbiota Promotes Tumor Growth in Mice by Modulating Immune Response. Gastroenterology. 2018; 155(1): 33–7. doi: 10.1053/j.gastro.2018.04.001.

47. Uribe-Herranz M., Rafail S., Beghi S., Gil-de-Gómez L., Verginadis I., Bittinger K., Pustylnikov S., Pierini S., Perales-Linares R., Blair I.A., Mesaros C.A., Snyder N.W., Bushman F., Koumenis C., Facciabene A. Gut microbiota modulate dendritic cell antigen presentation and radiotherapyinduced antitumor immune response. J Clin Invest. 2020; 130(1): 466–79. doi: 10.1172/JCI124332.

48. Pfug N., Kluth S., Vehreschild J.J., Bahlo J., Tacke D., Biehl L., Eichhorst B., Fischer K., Cramer P., Fink A.M., von Bergwelt-Baildon M., Stilgenbauer S., Hallek M., Cornely O.A., Vehreschild M.J. Efcacy of antineoplastic treatment is associated with the use of antibiotics that modulate intestinal microbiota. Oncoimmunology. 2016; 5(6). doi: 10.1080/2162402X.2016.1150399.

49. Laborda-Illanes A., Sanchez-Alcoholado L., Dominguez-Recio M.E., Jimenez-Rodriguez B., Lavado R., Comino-Méndez I., Alba E., QueipoOrtuño M.I. Breast and Gut Microbiota Action Mechanisms in Breast Cancer Pathogenesis and Treatment. Cancers (Basel). 2020; 12(9): 2465. doi: 10.3390/cancers12092465.

50. Zitvogel L., Daillère R., Roberti M.P., Routy B., Kroemer G. Anticancer efects of the microbiome and its products. Nat Rev Microbiol. 2017; 15(8): 465–78. doi: 10.1038/nrmicro.2017.44.

51. Li B., Gong T., Hao Y., Zhou X., Cheng L. Mining the Gut Microbiota for Microbial-Based Therapeutic Strategies in Cancer Immunotherapy. Front. Oncol. 2021; 11. doi: 10.3389/fonc.2021.721249.

52. Spencer C.N., McQuade J.L., Gopalakrishnan V., McCulloch J.A., Vetizou M., Cogdill A.P., Khan M.A.W., Zhang X., White M.G., Peterson C.B., Wong M.C., Morad G., Rodgers T., Badger J.H., Helmink B.A., Andrews M.C., Rodrigues R.R., Morgun A., Kim Y.S., Roszik J., Hoffman K.L., Zheng J., Zhou Y., Medik Y.B., Kahn L.M., Johnson S., Hudgens C.W., Wani K., Gaudreau P.O., Harris A.L., Jamal M.A., Baruch E.N., Perez-Guijarro E., Day C.P., Merlino G., Pazdrak B., Lochmann B.S., Szczepaniak-Sloane R.A., Arora R., Anderson J., Zobniw C.M., Posada E., Sirmans E., Simon J., Haydu L.E., Burton E.M., Wang L., Dang M., CliseDwyer K., Schneider S., Chapman T., Anang N.A.S., Duncan S., Toker J., Malke J.C., Glitza I.C., Amaria R.N., Tawbi H.A., Diab A., Wong M.K., Patel S.P., Woodman S.E., Davies M.A., Ross M.I., Gershenwald J.E., Lee J.E., Hwu P., Jensen V., Samuels Y., Straussman R., Ajami N.J., Nelson K.C., Nezi L., Petrosino J.F., Futreal P.A., Lazar A.J., Hu J., Jenq R.R., Tetzlaff M.T., Yan Y., Garrett W.S., Huttenhower C., Sharma P., Watowich S.S., Allison J.P., Cohen L., Trinchieri G., Daniel C.R., Wargo J.A. Dietary fber and probiotics infuence the gut microbiome and melanoma immunotherapy response. Science. 2021; 374(6575): 1632–40. doi: 10.1126/science.aaz7015.

53. Sivan A., Corrales L., Hubert N., Williams J.B., Aquino-Michaels K., Earley Z.M., Benyamin F.W., Lei Y.M., Jabri B., Alegre M.L., Chang E.B., Gajewski T.F. Commensal Bifdobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti-PD-L1 efcacy. Science. 2015; 350(6264): 1084–9. doi: 10.1126/science.aac4255.

54. Matson V., Fessler J., Bao R., Chongsuwat T., Zha Y., Alegre M.L., Luke J.J., Gajewski T.F. The commensal microbiome is associated with anti-PD-1 efficacy in metastatic melanoma patients. Science. 2018; 359(6371): 104–8. doi: 10.1126/science.aao3290.

55. Frankel A.E., Coughlin L.A., Kim J., Froehlich T.W., Xie Y., Frenkel E.P., Koh A.Y. Metagenomic Shotgun Sequencing and Unbiased Metabolomic Profling Identify Specifc Human Gut Microbiota and Metabolites Associated with Immune Checkpoint Therapy Efficacy in Melanoma Patients. Neoplasia. 2017; 19(10): 848–55. doi: 10.1016/j.neo.2017.08.004.

56. Routy B., Le Chatelier E., Derosa L., Duong C.P.M., Alou M.T., Daillère R., Fluckiger A., Messaoudene M., Rauber C., Roberti M.P., Fidelle M., Flament C., Poirier-Colame V., Opolon P., Klein C., Iribarren K., Mondragón L., Jacquelot N., Qu B., Ferrere G., Clémenson C., Mezquita L., Masip J.R., Naltet C., Brosseau S., Kaderbhai C., Richard C., Rizvi H., Levenez F., Galleron N., Quinquis B., Pons N., Ryffel B., MinardColin V., Gonin P., Soria J.C., Deutsch E., Loriot Y., Ghiringhelli F., Zalcman G., Goldwasser F., Escudier B., Hellmann M.D., Eggermont A., Raoult D., Albiges L., Kroemer G., Zitvogel L. Gut microbiome infuences efcacy of PD-1-based immunotherapy against epithelial tumors. Science. 2018; 359(6371): 91–7. doi: 10.1126/science.aan3706.

57. Pinato D.J., Howlett S., Ottaviani D., Urus H., Patel A., Mineo T., Brock C., Power D., Hatcher O., Falconer A., Ingle M., Brown A., Gujral D., Partridge S., Sarwar N., Gonzalez M., Bendle M., Lewanski C., Newsom-Davis T., Allara E., Bower M. Association of Prior Antibiotic Treatment With Survival and Response to Immune Checkpoint Inhibitor Therapy in Patients With Cancer. JAMA Oncol. 2019; 5(12): 1774–8. doi: 10.1001/jamaoncol.2019.2785. Erratum in: JAMA Oncol. 2020; 6(2): 302.

58. Chaput N., Lepage P., Coutzac C., Soularue E., Le Roux K., Monot C., Boselli L., Routier E., Cassard L., Collins M., Vaysse T., Marthey L., Eggermont A., Asvatourian V., Lanoy E., Mateus C., Robert C., Carbonnel F. Baseline gut microbiota predicts clinical response and colitis in metastatic melanoma patients treated with ipilimumab. Ann Oncol. 2017; 28(6): 1368–79. doi: 10.1093/annonc/mdx108. Erratum in: Ann Oncol. 2019; 30(12): 2012.

59. Abhyankar D., McKee K.T. Jr., Vukojevic P. Gut Microbiota and Response to Immunotherapeutic Drugs in Oncology: More Questions Than Answers. Clin Med Insights Oncol. 2020; 14. doi: 10.1177/1179554920933868.

60. Robinson M., Vervier K., Popple A., Harris S., Hudson R., Adams D., Rabbie R., Milne D., Booth C., Welsh S.J., Bruce D., Corrie P.G., Lawley T. Using precision microbiome profling to develop a biomarker for immune checkpoint inhibitor response and a novel therapeutic. J Clin Oncol. 2021; 39(15s). https://doi.org/10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.e21546.

61. Peters B.A., Wilson M., Moran U., Pavlick A., Izsak A., Wechter T., Weber J.S., Osman I., Ahn J. Relating the gut metagenome and metatranscriptome to immunotherapy responses in melanoma patients. Genome Med. 2019; 11(1): 61. doi: 10.1186/s13073-019-0672-4.

62. Hendler R., Zhang Y. Probiotics in the Treatment of Colorectal Cancer. Medicines (Basel). 2018; 5(3): 101. doi: 10.3390/medicines5030101.

63. Górska A., Przystupski D., Niemczura M.J., Kulbacka J. Probiotic Bacteria: A Promising Tool in Cancer Prevention and Therapy. Curr Microbiol. 2019; 76(8): 939–49. doi: 10.1007/s00284-019-01679-8.

64. Kinross J.M., Markar S., Karthikesalingam A., Chow A., Penney N., Silk D., Darzi A. A meta-analysis of probiotic and synbiotic use in elective surgery: does nutrition modulation of the gut microbiome improve clinical outcome? JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2013; 37(2): 243–53. doi: 10.1177/0148607112452306.

65. Polakowski C.B., Kato M., Preti V.B., Schieferdecker M.E.M., Ligocki Campos A.C. Impact of the preoperative use of synbiotics in colorectal cancer patients: A prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Nutrition. 2019; 58: 40–6. doi: 10.1016/j.nut.2018.06.004.

66. Zaharuddin L., Mokhtar N.M., Muhammad Nawawi K.N., Raja Ali R.A. A randomized double-blind placebo-controlled trial of probiotics in post-surgical colorectal cancer. BMC Gastroenterol. 2019; 19(1): 131. doi: 10.1186/s12876-019-1047-4.

67. Веснина А.Д., Просеков А.Ю., Козлова О.В., Курбанова М.Г., Козленко Е.А., Голубцова Ю.В. Разработка пробиотического консорциума для людей с онкологическими заболеваниями. Вестник ВГУИТ. 2021; 83(1): 219–32. doi:10.20914/2310-1202-2021-1-219-232.

68. Neemann K., Eichele D.D., Smith P.W., Bociek R., Akhtari M., Freifeld A. Fecal microbiota transplantation for fulminant Clostridium difcile infection in an allogeneic stem cell transplant patient. Transpl Infect Dis. 2012; 14(6): 161–5. doi: 10.1111/tid.12017.

69. Derosa L., Zitvogel L. Fecal microbiota transplantation: can it circumvent resistance to PD-1 blockade in melanoma? Signal Transduct Target Ther. 2021; 6(1): 178. doi: 10.1038/s41392-021-00585-5.

70. Baruch E.N., Youngster I., Ben-Betzalel G., Ortenberg R., Lahat A., Katz L., Adler K., Dick-Necula D., Raskin S., Bloch N., Rotin D., Anaf L., Avivi C., Melnichenko J., Steinberg-Silman Y., Mamtani R., Harati H., Asher N., Shapira-Frommer R., Brosh-Nissimov T., Eshet Y., Ben-Simon S., Ziv O., Khan M.A.W., Amit M., Ajami N.J., Barshack I., Schachter J., Wargo J.A., Koren O., Markel G., Boursi B. Fecal microbiota transplant promotes response in immunotherapy-refractory melanoma patients. Science. 2021; 371(6529): 602–9. doi: 10.1126/science.abb5920.

71. Davar D., Dzutsev A.K., McCulloch J.A., Rodrigues R.R., Chauvin J.M., Morrison R.M., Deblasio R.N., Menna C., Ding Q., Pagliano O., Zidi B., Zhang S., Badger J.H., Vetizou M., Cole A.M., Fernandes M.R., Prescott S., Costa R.G.F., Balaji A.K., Morgun A., Vujkovic-Cvijin I., Wang H., Borhani A.A., Schwartz M.B., Dubner H.M., Ernst S.J., Rose A., Najjar Y.G., Belkaid Y., Kirkwood J.M., Trinchieri G, Zarour H.M. Fecal microbiota transplant overcomes resistance to anti-PD-1 therapy in melanoma patients. Science. 2021; 371(6529): 595–602. doi: 10.1126/science.abf3363.