Связь микро-РНК кластера miR-143/145 с онкогенезом: тканевой и клеточный контекст

Цель исследования - представить современные данные о регуляции экспрессии, функции в нормальных тканях и разнонаправленной активности в онкогенезе микроРНК кластера miR-143/145, а также оценить возможности и ограничения терапевтического использования микроРНК данного кластера при злокачественных новообразованиях. Материал и методы. Проведен поиск доступных отечественных и зарубежных литературных источников, опубликованных в базах данных PubMed и РИНЦ за последние 10 лет. Найдено 427 статей, из которых 41 была включена в данный обзор. Результаты. Консервативный кластер miR-143/145 является одним из наиболее интенсивно изучаемых при опухолях. На основании результатов анализа дифференциальной экспрессии микроРНК, экспериментов in vitro в раковых клеточных линиях и in vivo в мышиных моделях опухолей было показано снижение уровня miR-143 и miR-145 при злокачественных новообразованиях эпителиального происхождения. До недавнего времени данные микроРНК считались классическими онкосупрессорами. Приведенные в обзоре данные демонстрируют, что результаты целого ряда работ, учитывающих клеточные аспекты экспрессии микроРНК, противоречат этой концепции. Для микроРНК miR-143, например, известно участие в метаболической перестройке опухоли и активации неоангиогенеза. Показано, что онкосупрессорная или проонкогенная активность miR-143 и miR-145 зависят от тканевого и клеточного контекста и могут объясняться наличием у них нескольких регулируемых мишеней, оказывающих противоположные эффекты на онкогенез. В совокупности полученные данные говорят о необходимости проявлять осторожность при выборе микроРНК описываемого кластера для экзогенной терапевтической доставки. Заключение. Дальнейшая детальная расшифровка механизмов функционирования miR-143 и miR-145 в различных типах тканей и клеток, а также идентификация новых мРНК-мишеней необходимы для лучшего понимания участия данных молекул в онкогенезе.

1. Almeida M.I., Calin G.A. The miR-143/miR-145 cluster and the tumor microenvironment: unexpected roles. Genome Med. 2016; 8(1): 29. doi: 10.1186/s13073-016-0284-1.

2. Kent O.A., McCall M.N., Cornish T.C., Halushka M.K. Lessons from miR-143/145: the importance of cell-type localization of miRNAs. Nucleic Acids Research. 2014; 42(12): 7528-38. doi: 10.1093/nar/gku461.

3. Johannessen C., Moi L., Kiselev Y., Pedersen M.I., Dalen S.M., Braaten T., Busund L.T. Expression and function of the miR-143/145 cluster in vitro and in vivo in human breast cancer. PLoS One. 2017; 12(10). doi: 10.1371/journal.pone.0186658.

4. PMikova P., Reis R., Herichova I. miRNA Clusters with Down-Regulated Expression in Human Colorectal Cancer and Their Regulation. Int J Mol Sci. 2020; 21(13): 4633. doi: 10.3390/ijms21134633.

5. Das A.V., Pillai R.M. Implications of miR cluster 143/145 as universal anti-oncomiRs and their dysregulation during tumorigenesis. Cancer Cell Int. 2015; 15: 92. doi: 10.1186/s12935-015-0247-4.

6. Rangrez A.Y., Massy Z.A., Metzinger-Le Meuth V., Metzinger L. miR-143 and miR-145: molecular keys to switch the phenotype of vascular smooth muscle cells. Circ Cardiovasc Genet. 2011; 4(2): 197-205. doi: 10.1161/CIRCGENETICS.110.958702.

7. Mishra S., Yadav T., Rani V. Exploring miRNA based approaches in cancer diagnostics and therapeutics. Crit Rev Oncol Hematol. 2016; 98: 12-23. doi: 10.1016/j.critrevonc.2015.10.003.

8. Lozada-Delgado E.L., Grafals-Ruiz N., Miranda-Roman M.A., Santana-Rivera Y., Valiyeva F, Rivera-Diaz M., Marcos-Martinez MJ., Rivas-Mejia P.E. Targeting MicroRNA-143 Leads to Inhibition of Glioblastoma Tumor Progression. Cancers (Basel). 2018; 10(10): 382. doi: 10.3390/cancers10100382.

9. MIR145 Gene - MicroRNA 145 [Internet]. [cited 2023 Apr 01]. URL: https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=MIR145.

10. Воропаева Е.Н., Поспелова Т.И., Березина О.В., Чуркина М.И., Гуражева А.А., Максимов В.Н. Метилирование генов р53-респонзивных онкосупрессорных микроРНК при гемобластозах. Сибирский онкологический журнал. 2022; 21(2): 130-42. doi: 10.21294/1814-4861-2022-21-2-130-142.

11. Tan L.P., Wang M., Robertus J.L., Schakel R.N., Gibcus J.H., Diepstra A., Harms G., Peh S.C., Reijmers R.M., Pals S.T., Kroesen B.J., Kluin P.M., Poppema S., van den Berg A. miRNA profiling of B-cell subsets: specific miRNA profile for germinal center B cells with variation between centroblasts and centrocytes. Lab Invest. 2009; 89(6): 708-16. doi: 10.1038/labinvest.2009.26.

12. Zhang T., Zhang Z., Li F., Ping Y., Qin G., Zhang C., Zhang Y. miR-143 Regulates Memory T Cell Differentiation by Reprogramming T Cell Metabolism. J Immunol. 2018; 201(7): 2165-75. doi: 10.4049/jimmunol.1800230. Erratum in: J Immunol. 2022; 208(5): 1307-9.

13. Dimitrova N., Gocheva V., Bhutkar A., Resnick R., Jong R.M., Miller K.M., Bendor J., Jacks T. Stromal Expression of miR-143/145 Promotes Neoangiogenesis in Lung Cancer Development. Cancer Discov. 2016; 6(2): 188-201. doi: 10.1158/2159-8290.CD-15-0854.

14. Lugli G., Kataria Y., Richards Z., Gann P., Zhou X., Nonn L. Lasercapture Microdissection of Human Prostatic Epithelium for RNA Analysis. J Vis Exp. 2015; (105): 53405. doi: 10.3791/53405.

15. Akao Y., Nakagawa Y., Kitade Y., Kinoshita T., Naoe T. Downregulation of microRNAs-143 and -145 in B-cell malignancies. Cancer Science. 2007; 98(12): 1914-20. doi: 10.1111/j.1349-7006.2007.00618.x.

16. Xia H., Yamada S., Aoyama M., Sato F., Masaki A., Ge Y., Ri M., Ishida T., Ueda R., Utsunomiya A., Asai K., Inagaki H. Prognostic impact of microRNA-145 down-regulation in adult T-cell leukemia/lymphoma. Hum Pathol. 2014; 45(6): 1192-8. doi: 10.1016/j.humpath.2014.01.017.

17. Wu H., Liu C., Yang Q., Xin C., Du J., Sun F., Zhou L. MIR145-3p promotes autophagy and enhances bortezomib sensitivity in multiple myeloma by targeting HDAC4. Autophagy. 2020; 16(4): 683-97. doi: 10.1080/15548627.2019.1635380.

18. Ferreira A.C., Robaina M.C., Rezende L.M., Severino P., Klumb C.E. Histone deacetylase inhibitor prevents cell growth in Burkitt's lymphoma by regulating PI3K/Akt pathways and leads to upregulation of miR-143, miR-145, and miR-101. Ann Hematol. 2014; 93(6): 983-93. doi: 10.1007/s00277-014-2021-4.

19. Ferreira A.C., Robaina M.C., Rezende L.M., Severino P., Klumb C.E. Histone deacetylase inhibitor prevents cell growth in Burkitt's lymphoma by regulating PI3K/Akt pathways and leads to upregulation of miR-143, miR-145, and miR-101. Ann Hematol. 2014; 93(6): 983-93. doi: 10.1007/s00277-014-2021-4.

20. Shi Q., Xing G., Qi M., Xing Y. Lower Serum miR-145 Predicts Poor Prognosis in Patients with Acute Myeloid Leukemia. Clin Lab. 2020; 66(6). doi: 10.7754/Clin.Lab.2019.191143.

21. Huang J.L., Fang J.P., Shen J.Z. [The Effect of MicroRNA-143 on the Proliferation and Apoptosis of Leukemia Cell Line U-937]. Zhong-guo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. 2021; 29(6): 1695-703. Chinese. doi: 10.19746/j.cnki.issn.1009-2137.2021.06.001.

22. Dou L., Zheng D., Li J., Li Y., Gao L., Wang L., Yu L. Methylation-mediated repression of microRNA-143 enhances MLL-AF4 oncogene expression. Oncogene. 2012; 31(4): 507-17. doi: 10.1038/onc.2011.248.

23. Ballabio E., Mitchell T., van Kester M.S., Taylor S., Dunlop H.M., Chi J., Tosi I., Vermeer M.H., Tramonti D., Saunders N.J., Boultwood J., Wainscoat J.S., Pezzella F., Whittaker S.J., Tensen C.P., Hatton C.S., Lawrie C.H. MicroRNA expression in Sezary syndrome: identification, function, and diagnostic potential. Blood. 2010; 116(7): 1105-13. doi: 10.1182/blood-2009-12-256719.

24. Calin G.A., Liu C.G., Sevignani C., Ferracin M., Felli N., Dumit-ru C.D., Shimizu M., Cimmino A., Zupo S., Dono M., Dell'Aquila M.L., Alder H., Rassenti L., Kipps T.J., Bullrich F., Negrini M., Croce C.M. MicroRNA profiling reveals distinct signatures in B cell chronic lymphocytic leukemias. Proc Natl Acad Sci USA. 2004; 101(32): 11755-60. doi: 10.1073/pnas.0404432101.

25. Lawrie C.H., Chi J., Taylor S., Tramonti D., Ballabio E., Palazzo S., Saunders N.J., Pezzella F., Boultwood J., Wainscoat J.S., Hatton C.S. Expression of microRNAs in diffuse large B cell lymphoma is associated with immunophenotype, survival and transformation from follicular lymphoma. J Cell Mol Med. 2009; 13(7): 1248-60. doi: 10.1111/j.1582-4934.2008.00628.x.

26. Roehle A., Hoefig K.P., Repsilber D., Thorns C., Ziepert M., Wesche K.O., Thiere M., Loeffler M., Klapper W., Pfreundschuh M., Matolcsy A., Bernd H.W., Reiniger L., Merz H., Feller A.C. MicroRNA signatures characterize diffuse large B-cell lymphomas and follicular lymphomas. Br J Haematol. 2008; 142(5): 732-44. doi: 10.1111/j.1365-2141.2008.07237.x.

27. Fischer L., Hummel M., Korfel A., Lenze D., Joehrens K., Thiel E. Differential micro-RNA expression in primary CNS and nodal diffuse large B-cell lymphomas. Neuro Oncol. 2011; 13(10): 1090-8. doi: 10.1093/neuonc/nor107.

28. Yang J.M., Jang J.Y., Jeon Y.K., Paik J.H. Clinicopathologic implication of microRNA-197 in diffuse large B cell lymphoma. J Transl Med. 2018; 16(1): 162. doi: 10.1186/s12967-018-1537-0.

29. Lenz G., Wright G., Dave S.S., Xiao W., Powell J., Zhao H., Xu W., Tan B., Goldschmidt N., Iqbal J., Vose J., Bast M., Fu K., Weisenburger D.D., Greiner T. C., Armitage J.O., Kyle A., May L., Gascoyne R.D., Connors JM., Troen G., Holte H., Kvaloy S., Dierickx D., Verhoef G., Delabie J., Sme-land E.B., Jares P., Martinez A., Lopez-Guillermo A., Montserrat E., Campo E., Braziel R.M., Miller T.P., Rimsza L.M., Cook J.R., Pohlman B., Sweetenham J., Tubbs R.R., Fisher R.I., Hartmann E., Rosenwald A., Ott G., Muller-Hermelink H.K., Wrench D., Lister T.A., Jaffe E.S., Wilson W.H., Chan W.C., Staudt L.M.; Lymphoma/Leukemia Molecular Profiling Project. Stromal gene signatures in large-B-cell lymphomas. N Engl J Med. 2008; 359(22): 2313-23. doi: 10.1056/NEJMoa0802885.

30. Chou C.H., Chang N.W., Shrestha S., Hsu S.D., Lin Y.L., Lee W.H., Yang C.D., Hong H.C., Wei T.Y., Tu S.J., Tsai T.R., Ho S.Y., Jian T.Y., Wu H.Y., Chen P.R., Lin N.C., Huang H.T., Yang T.L., Pai C.Y., Tai C.S., Chen W.L., Huang C.Y., Liu C.C., Weng S.L., Liao K.W., Hsu W.L., Huang H.D. miRTarBase 2016: updates to the experimentally validated miRNA-target interactions database. Nucleic Acids Res. 2016; 44(1): 239-47. doi: 10.1093/nar/gkv1258.

31. Peschiaroli A., Giacobbe A., Formosa A., Markert E.K., Bongiorno-Borbone L., Levine AJ., Candi E., D'Alessandro A., Zolla L., Finazzi Agro A., Melino G. miR-143 regulates hexokinase 2 expression in cancer cells. Oncogene. 2013; 32(6): 797-802. doi: 10.1038/onc.2012.100.

32. Zhao S., Liu H., Liu Y., Wu J., Wang C., Hou X., Chen X., Yang G., Zhao L., Che H., Bi Y., Wang H., Peng F., Ai J. miR-143 inhibits glycolysis and depletes stemness of glioblastoma stem-like cells. Cancer Lett. 2013; 333(2): 253-60. doi: 10.1016/j.canlet.2013.01.039.

33. Berindan-Neagoe I., Calin G.A. Molecular pathways: microRNAs, cancer cells, and microenvironment. Clin Cancer Res. 2014; 20(24): 6247-53. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-2500.

34. Wang R., Zhang H., Ding W., Fan Z., Ji B., Ding C., Ji F., Tang H. MiR-143 promotes angiogenesis and osteoblast differentiation by targeting HDAC7. Cell Death Dis. 2020; 11: 179. https://doi.org/10.1038/s41419-020-2377-4.

35. Wang H., Deng Q., Lv Z., Ling Y., Hou X., Chen Z., Dinglin X., Ma S., Li D., Wu Y., Peng Y., Huang H., Chen L. N6-methyladenosine induced miR-143-3p promotes the brain metastasis of lung cancer via regulation of VASH1. Mol Cancer. 2019; 18(1): 181. doi: 10.1186/s12943-019-1108-x.

36. Donnarumma E., Fiore D., Nappa M., Roscigno G., Adamo A., Iaboni M., Russo V., Affinito A., Puoti I., Quintavalle C., Rienzo A., Pis-cuoglio S., Thomas R., Condorelli G. Cancer-associated fibroblasts release exosomal microRNAs that dictate an aggressive phenotype in breast cancer. Oncotarget. 2017; 8(12): 19592-608. doi: 10.18632/oncotarget.14752.

37. Huang C.S., Tsai C.H., Yu C.P., Wu Y.S., Yee M.F., Ho J.Y., Yu D.S. Long Noncoding RNA LINC02470 Sponges MicroRNA-143-3p and Enhances SMAD3-Mediated Epithelial-to-Mesenchymal Transition to Promote the Aggressive Properties of Bladder Cancer. Cancers (Basel). 2022; 14(4): 968. doi: 10.3390/cancers14040968.

38. Wu Z., Huang W., Wang X., Wang T., Chen Y., Chen B., Liu R., Bai P., Xing J. Circular RNA CEP128 acts as a sponge of miR-145-5p in promoting the bladder cancer progression via regulating SOX11. Mol Med. 2018; 24(1): 40. doi: 10.1186/s10020-018-0039-0.

39. BorralhoP.M., SimdesA.E., Gomes S.E., LimaR.T., Carvalho T., Ferreira DM., Vasconcelos M.H., Castro R.E., Rodrigues CM. miR-143 overexpression impairs growth of human colon carcinoma xenografts in mice with induction of apoptosis and inhibition of proliferation. PLoS One. 2011; 6(8). doi: 10.1371/journal.pone.0023787.

40. Ibrahim A.F., Weirauch U., Thomas M., Grunweller A., Hartmann R.K., Aigner A. MicroRNA replacement therapy for miR-145 and miR-33a is efficacious in a model of colon carcinoma. Cancer Res. 2011; 71(15): 5214-24. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-10-4645.

41. Pramanik D., Campbell N.R., Karikari C., Chivukula R., Kent O.A., Mendell J.T., Maitra A. Restitution of tumor suppressor microRNAs using a systemic nanovector inhibits pancreatic cancer growth in mice. Mol Cancer Ther. 2011; 10(8): 1470-80. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-11-0152.

42. Ивкин Д.Ю., Лисицкий Д.С., Захаров Е.А., Любишин М.М., Карпов А.А., Буркова Н.В., Оковитый С.В., Тюкавин А.И. МикроРНК как перспективные диагностические и фармакологические агенты. Астраханский медицинский журнал. 2015; 4: 8-25.