Противоопухолевое действие 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиола (хлонизола) на рост спонтанных опухолей молочной железы у HER-2/neu трансгенных мышей

Введение. Современное лечение HER2-nоложительного метастатического рака молочной железы (РМЖ) основано на использовании анти-HER2-блокаторов как патогенетических препаратов, а также поиске оптимальной комбинации противоопухолевых препаратов с различным механизмом действия. Интересно выяснить потенциальную активность хлонизола при HER2+ РМЖ. Цель исследования - оценить противоопухолевую активность отечественного соединения 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиола (хлонизола) на рост спонтанных опухолей молочной железы у HER2/neu трансгенных мышей линии FVB/N. Материал и методы. В проспективном исследовании использовали 5-месячных мышей-самок с развившимися HER2-позитивными опухолями молочной железы. Из этих животных были сформированы десять пар с практически одинаковыми размерами новообразований (соответственно, для контрольной группы и группы лечения хлонизолом). Хлонизол вводили в дозе 20 мг/кг внутрибрюшинно однократно. За животными наблюдали в течение 30 дней. Результаты. Во всех десяти парах мышей хлонизол проявил выраженный противоопухолевый эффект, вплоть до полной временной регрессии опухоли. При суммировании сравнительных результатов всех десяти пар животных торможение роста опухолей (ТРО) при применении хлонизола по сравнению с контролем составило 90-97 % (p<0,0001), а площадь под кинетической кривой роста опухоли у мышей, получивших хлонизол, была в 13,6 раза меньше, чем в контроле (р<0,0001), свидетельствуя о выраженном эффекте. Заключение. Хлонизол обладает высокой терапевтической активностью, ингибируя рост спонтанного HER2+ РМЖ у мышей линии FVB/N.

1. Островская Л.А., Филов В.А., Ивин Б.А., Стуков А.Н., Фомина М.М., Блюхтерова Н.В., Рыкова В.А., Конрадов А.А. Хлонизолновый эффективный противоопухолевый препарат из класса нитро-зоалкилмочевин. Российский биотерапевтический журнал. 2004; 3(1): 37-48.

2. Стуков А.Н., Есиков К.А., Усманова Л.М., Харитонова Н.Н., Вершинина С.Ф., Змитриченко Ю.Г., Филатова Л.В., Латипова Д.Х., Семенов А.Л., Беспалов В.Г., Семиглазова Т.Ю. Синтез и противоопухолевая активность 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиола (хлонизола). Химико-фармацевтический журнал. 2020; 54(6) 35-8. doi: 10.1007/s11094-020-02242-7.

3. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Николаев К.С., Дашян Г.А., Палтуев РМ. Комплексная терапия HER2-позитивного рака молочной железы. Фарматека. Онкология. 2015; 8: 21-30.

4. Moasser MM., Krop I.E. The Evolving Landscape of HER2 Targeting in Breast Cancer. JAMA Oncol. 2015; 1(8): 1154-61. doi: 10.1001/jamaoncol.2015.2286.

5. Bredin P., Walshe J.M., Denduluri N. Systemic therapy for metastatic HER2-positive breast cancer. Semin Oncol. 2020; 47(5): 259-69. doi: 10.1053/j.seminoncol.2020.07.008.

6. Pernas S., Tolaney S.M. HER2-positive breast cancer: new therapeutic frontiers and overcoming resistance. Ther Adv Med Oncol. 2019; 11. doi: 10.1177/1758835919833519.

7. Anisimov V.N., Berstein L.M., Egormin P.A., Piskunova T.S., Popovich I.G., Zabezhinski M.A., Kovalenko I.G., Poroshina T.E., Semenchenko A.V., Provinciali M., Re F., Franceschi C. Effect of metformin on life span and on the development of spontaneous mammary tumors in HER-2/ neu transgenic mice. Exp Gerontol. 2005; 40(8-9): 685-93. doi: 10.1016/j.exger.2005.07.007.

8. Holder D.J., Hsuan F., Dixit R., Soper K. A method for estimating and testing area under the curve in serial sacrifice, batch, and complete data designs. J Biopharm Stat. 1999; 9(3): 451-64. doi: 10.1081/BIP-100101187.

9. Стуков А.Н., Вершинина С.Ф., Козявин Н.А., Семиглазова Т.Ю., Филатова Л.В., Латипова Д.Х., Иванцов А.О., Беспалов В.Г., Семенов А.Л., Беляева О.А., Киреева Г.С., Александров В.А., Точильников Г.В., Васильева И.Н., Майдин М.А., Тындык М.Л., Круглов С.С., Янус Г.А., Юрова М.Н. Изучение активности ломустина при перевиваемом HER2-положительном раке молочной железы у мышей линии FVB/N, трансгенных по HER2. Сибирский онкологический журнал. 2019; 18(5): 54-60. doi: 10.21294/1814-48612019-18-5-54-60.

10. Ajaz M., Jefferies S., Brazil L., Watts C., Chalmers A. Current and investigational drug strategies for glioblastoma. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2014; 26(7): 419-30. doi: 10.1016/j.clon.2014.03.012.

11. Conte P.F., Giaccone G., Musella R., Calciati A. Combination chemotherapy for metastatic brain tumors. Tumori. 1981; 67(6): 559-62. doi: 10.1177/030089168106700608.

12. Nikolova T., Roos W.P., Kramer O.H., StrikH.M., Kaina B. Chloroethylating nitrosoureas in cancer therapy: DNA damage, repair and cell death signaling. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2017; 1868(1): 29-39. doi: 10.1016/j.bbcan.2017.01.004.

13. Provinciali M., Re F., Donnini A., Orlando F., Bartozzi B., Di Stasio G., Smorlesi A. Effect of resveratrol on the development of spontaneous mammary tumors in HER-2/neu transgenic mice. Int J Cancer. 2005; 115(1): 36-45. doi: 10.1002/ijc.20874.

14. Anisimov V.N., Khavinson V.K., Provinciali M., Alimova I.N., Baturin D.A., Popovich I.G., Zabezhinski M.A., Imyanitov E.N., Mancini R., Franceschi C. Inhibitory effect of the peptide epitalon on the development of spontaneous mammary tumors in HER-2/neu transgenic mice. Int J Cancer. 2002; 101(1): 7-10. doi: 10.1002/ijc.10570.

15. Anisimov V.N., Alimova I.N., Baturin D.A., Popovich I.G., Zabe-zhinski M.A., Manton K.G., Semenchenko A.V., Yashin A.I. The effect of melatonin treatment regimen on mammary adenocarcinoma development in HER-2/neu transgenic mice. Int J Cancer. 2003; 103(3): 300-5. doi: 10.1002/ijc.10827.

16. Al Rabadi L., Bergan R. A Way Forward for Cancer Chemoprevention: Think Local. Cancer Prev Res (Phila). 2017; 10(1): 14-35. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-16-0194.