Феномен краудинга при раке молочной железы как фактор прогноза

Цель исследования - оценить морфологические проявления феномена краудинга при инвазивной карциноме молочной железы и сопоставить полученные данные с параметрами прогрессирования опухолевого процесса. Материал и методы. В группу исследования включены 107 больных раком молочной железы (средний возраст - 57,2 ± 11,2 года) без неоадъювантной химиотерапии. Проводили морфологическое и иммуногистохимическое исследование образцов опухоли молочной железы, полученных в результате оперативного лечения. Гистологический тип рака молочной железы устанавливали согласно рекомендациям ВОЗ (The WHO Classification of Breast Tumours, 5th Edition, 2019). В исследование включали только случаи с инвазивной карциномой неспецифического типа. Оценку клинических параметров проводили на основании данных анализа медицинских карт пациентов. Статистический анализ проведен с помощью программы Statistica 10.0, различия считались значимыми при уровне статистической значимости р<0,05. Результаты. Феномен краудинга в опухоли при раке молочной железы ассоциирован с лимфогенным метастазированием, при этом особое значение имеет внутриопухолевая гетерогенность (различные опухолевые структуры). Во всех случаях (n=40) с лимфогенными метастазами в солидных структурах морфологически зарегистрирован феномен краудинга, при этом в солидных структурах опухоли отмечено снижение уровня индекса пролиферативной активности Ki67. В участках опухоли с наличием краудинга в солидных структурах инфильтративного компонента при метастатическом поражении лимфатических узлов значимо реже регистрировалась позитивная экспрессия интегрина β1. Заключение. На основании результатов исследования высказывается предположение, что в основе механизма, инициирующего процесс опухолевой инвазии, могут лежать краудинг и базальная клеточная экструзия, при этом обнаруженные закономерности являются проявлением изменений свойств клеток с приобретением более высокого потенциала в отношении подвижности и клеточной миграции.

1. Slattum G.M., Rosenblatt J. Tumour cell invasion: an emerging role for basal epithelial cell extrusion. Nat Rev Cancer. 2014 Jul; 14(7): 495-501. doi: 10.1038/nrc3767. Epub 2014 Jun 19.

2. Pankova K., Rosel D., Novotny M., Brabek J. The molecular mechanisms of transition between mesenchymal and amoeboid invasiveness in tumor cells. Cell Mol Life Sci. 2010 Jan; 67(1): 63-71. doi: 10.1007/s00018-009-0132-1.

3. Friedl P., Locker J., Sahai E., Segall J.E. Classifying collective cancer cell invasion. Nat Cell Biol. 2012 Aug; 14(8): 777-83. doi: 10.1038/ncb2548.

4. Spano D., Heck C., De Antonellis P., Christofori G., Zollo M. Molecular networks that regulate cancer metastasis. Semin Cancer Biol. 2012 Jun; 22(3): 234-49. doi: 10.1016/j.semcancer.2012.03.006.

5. Cheung K.J., Gabrielson E., Werb Z., Ewald A.J. Collective invasion in breast cancer requires a conserved basal epithelial program. Cell. 2013 Dec 19; 155(7): 1639-51. doi: 10.1016/j.cell.2013.11.029.

6. Haeger A., Wolf K., Zegers M.M., Friedl P. Collective cell migration: guidance principles and hierarchies. Trends Cell Biol. 2015 Sep; 25(9): 556-66. doi: 10.1016/j.tcb.2015.06.003.

7. Eisenhoffer G.T., Loftus P.D., Yoshigi M., Otsuna H., Chien C.B., Morcos P.A., Rosenblatt J. Crowding induces live cell extrusion to maintain homeostatic cell numbers in epithelia. Nature. 2012; 484(7395): 546-9. doi: 10.1038/nature10999.

8. Slattum G., Gu Y., Sabbadini R., Rosenblatt J. Autophagy in oncogenic K-Ras promotes basal extrusion of epithelial cells by degrading S1P. Curr Biol. 2014 Jan 6; 24(1): 19-28. doi: 10.1016/j.cub.2013.11.029.

9. Gudipaty S.A., Rosenblatt J. Epithelial cell extrusion: Pathways and pathologies. Semin Cell Dev Biol. 2017; 67: 132-140. doi: 10.1016/j.semcdb.2016.05.010.

10. Tabasinezhad M., Samadi N., Ghanbari P., Mohseni M., Saei A.A., Sharifi S., Saeedi N., Pourhassan A. Sphingosin 1-phosphate contributes in tumor progression. J Cancer Res Ther. 2013; 9(4): 556-63. doi: 10.4103/0973-1482.126446.

11. Kuipers D., Mehonic A., Kajita M., Peter L., Fujita Y., Duke T., Charras G., Gale J.E. Epithelial repair is a two-stage process driven first by dying cells and then by their neighbours. J Cell Sci. 2014 Mar 15; 127(Pt 6): 1229-41. doi: 10.1242/jcs.138289.

12. Ngo P.A., Neurath M.F., Lopez-Posadas R. Impact of Epithelial Cell Shedding on Intestinal Homeostasis. Int J Mol Sci. 2022 Apr 9; 23(8): 4160. doi: 10.3390/ijms23084160.

13. Gu Y., Forostyan T., Sabbadini R., Rosenblatt J. Epithelial cell extrusion requires the sphingosine-1-phosphate receptor 2 pathway. J Cell Biol. 2011 May 16; 193(4): 667-76. doi: 10.1083/jcb.201010075.

14. Slattum G., McGee K.M., Rosenblatt J. P115 RhoGEF and microtubules decide the direction apoptotic cells extrude from an epithelium. J Cell Biol. 2009 Sep 7; 186(5): 693-702. doi: 10.1083/jcb.200903079.

15. Kelley L.C., Lohmer L.L., Hagedorn E.J., Sherwood D.R. Traversing the basement membrane in vivo: a diversity of strategies. J Cell Biol. 2014; 204(3): 291-302. doi: 10.1083/jcb.201311112.

16. Tamimi R.M., Colditz G.A., Hazra A., Baer H.J., Hankinson S.E., Rosner B., Marotti J., Connolly J.L., Schnitt S.J., Collins L.C. Traditional breast cancer risk factors in relation to molecular subtypes of breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2012 Jan; 131(1): 159-67. doi: 10.1007/s10549-011-1702-0.

17. Prat A., Ellis M.J., Perou C.M. Practical implications of geneexpression-based assays for breast oncologists. Nat Rev Clin Oncol. 2011 Dec 6; 9(1): 48-57. doi: 10.1038/nrclinonc.2011.178.

18. Denisov E.V., Litviakov N.V., Zavyalova M.V., Perelmuter V.M., Vtorushin S.V., Tsyganov M.M., Gerashchenko T.S., Garbukov E.Y., Slonimskaya E.M., Cherdyntseva N.V. Intratumoral morphological heterogeneity of breast cancer: neoadjuvant chemotherapy efficiency and multidrug resistance gene expression. Sci Rep. 2014 Apr 16; 4: 4709. doi: 10.1038/srep04709.

19. Luond F, Tiede S., Christofori G. Breast cancer as an example of tumour heterogeneity and tumour cell plasticity during malignant progression. Br J Cancer. 2021 Jul; 125(2): 164-175. doi: 10.1038/s41416-021-01328-7.

20. Goldhirsch A., Winer E.P., Coates A.S., Gelber R.D., Piccart-Gebhart M., Thurlimann B., Senn H.J.; Panel members. Personalizing the treatment of women with early breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2013. Ann Oncol. 2013 Sep; 24(9): 2206-23. doi: 10.1093/annonc/mdt303.

21. Romagnoli M., Bresson L., Bi-Cicco A., Perez-Lanzon M., Legoix P., Baulande S., de la Grange P., De Arcangelis A., Georges-Labouesse E., Sonnenberg A., Deugnier M.A., Glukhova M.A., Faraldo M.M. Laminin-binding integrins are essential for the maintenance of functional mammary secretory epithelium in lactation. Development. 2020; 147(4): dev181552. doi: 10.1242/dev.181552.

22. Smeland H.Y., Askeland C., Wik E., Knutsvik G., Molven A., Edelmann R.J., Reed R.K., Warren D.J., Gullberg D., Stuhr L., Akslen L.A. Integrin a11p1 is expressed in breast cancer stroma and associates with aggressive tumor phenotypes. J Pathol Clin Res. 2020 Jan; 6(1): 69-82. doi: 10.1002/cjp2.148.

23. Andrade D., Rosenblatt J. Apoptotic regulation of epithelial cellular extrusion. Apoptosis. 2011 May; 16(5): 491-501. doi: 10.1007/s10495-011-0587-z.