Динамика уровня маркера острого повреждения почек KIM-1 в моче онкологических больных, получающих химиотерапию с цисплатином

Препараты платины – основной компонент большинства схем химиотерапии (ХТ) онкологических больных, однако возможность их применения может быть лимитирована нефротоксичностью. На роль раннего маркера острого повреждения почек (ОПП), индуцированного цисплатином, претендует KIM-1 (kidney injury molecule 1).
Цель исследования – оценить динамику содержания KIM-1 в моче (uKIM-1) у пациентов, получающих ХТ с высоким риском нефротоксического действия на протяжении всего курса противоопухолевого лекарственного лечения.
Материал и методы. В исследование включено 19 первичных больных солидными злокачественными новообразованиями. Уровень uKIM-1 определяли методом иммуноферментного анализа перед каждым циклом ХТ (режимы, включающие цисплатин или оксалиплатин) и через сутки после введения цитостатиков. Величины uKIM-1 нормировали на концентрацию в моче креатинина (uKIM-1). Состояние почек оценивали по содержанию в крови креатинина (sCr) и скорости клубочковой фильтрации (СКФ).
Результаты. До начала лечения лабораторные показатели функционального состояния почек у пациентов находились в пределах нормальных значений. На фоне ХТ только у 1 (5,3 %) больного наблюдалось увеличение sCr более чем на 50 % и снижение СКФ до 68 мл/мин/1,73 м² , что соответствует I стадии ОПП (KDIGO). uKIM-1 до начала лечения превышал верхнюю границу нормы (3,4 нг/мг_uCr) у 3 больных (15,8 %; медиана 2,1 нг/мг_uCr); к началу 2-го курса ХТ – у 9 больных (47,4 %; медиана 3,2 нг/мг_uCr; р=0,0025, критерий Манна–Уитни); к началу 3-го курса – у 12 больных (63,2 %; медиана 4,9 нг/мг_uCr; р=0,00007). На фоне ХТ с цисплатином средний уровень uKIM-1 нарастал с каждым последующим циклом, в большинстве случаев – уже через 1 сут после введения цитостатиков. При использовании схем ХТ, не включающих цисплатин, но содержащих оксалиплатин, увеличения uKIM-1 на фоне лечения не наблюдалось. Достижение показателем uKIM-1 порогового уровня 6,0 нг/мг_uCr к началу очередного цикла ХТ было ассоциировано с высокой вероятностью дальнейшего его увеличения (RR=18,8; p=0,0051).
Заключение. Возрастание уровня uKIM-1 после введения цисплатина может расцениваться как проявление субклинического повреждения почек. Увеличение uKIM-1 в начале очередного цикла ХТ в перспективе может быть основанием для усиленных профилактических мероприятий или назначения менее нефротоксичных схем лечения.

1. Противоопухолевая лекарственная терапия. Национальное руководство. Под ред. В.А. Горбуновой, М.Б. Стениной. М., 2022. 708 с.

2. Romani A.M.P. Cisplatin in cancer treatment. Biochem Pharmacol. 2022; 206: 1–11. doi: 10.1016/j.bcp.2022.115323.

3. Поддубная И.В., Орёл Н.Ф. Побочные реакции и осложнения лекарственной терапии. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний (под ред. Н.И. Переводчиковой и В.А. Горбуновой). М., 2017.

4. Осипова Т.В., Бухман В.М. Биомаркеры лекарственной нефротоксичности. Российский биотерапевтический журнал. 2015; 14(3): 3–18. doi: 10.17650/1726-9784-2015-14-3-3-18.

5. Ostermann M., Zarbock A., Goldstein S., Kashani K., Macedo E., Murugan R., Bell M., Forni L., Guzzi L., Joannidis M., Kane-Gill S.L., Legrand M., Mehta R., Murray P.T., Pickkers P., Plebani M., Prowle J., Ricci Z., Rimmelé T., Rosner M., Shaw A.D., Kellum J.A., Ronco C. Recommendations on acute kidney injury biomarkers from the Acute Disease Quality Initiative Consensus Conference: A consensus statement. JAMA Netw Open. 2020; 3(10): 1–17. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.19209.

6. McSweeney K.R., Gadanec L.K., Qaradakhi T., Ali B.A., Zulli A., Apostolopoulos V. Mechanisms of cisplatin-induced acute kidney injury: Pathological mechanisms, pharmacological interventions, and genetic mitigations. Cancers (Basel). 2021; 13(7): 1–42. doi: 10.3390/cancers13071572.

7. Кармакова Т.А., Сергеева Н.С., Канукоев К.Ю., Алексеев Б.Я., Каприн А.Д. Молекула повреждения почек 1 (KIM-1): многофункциональный гликопротеин и биологический маркер. Современные технологии в медицине. 2021; 13(3): 64–80. doi:10.17691/stm2021.13.3.08.

8. Bonventre J.V. Kidney injury molecule-1 (KIM-1): a specifc and sensitive biomarker of kidney injury. Scand J Clin Lab Invest Suppl. 2008; 241: 78–83. doi: 10.1080/00365510802145059.

9. Kashani K., Cheungpasitporn W., Ronco C. Biomarkers of acute kidney injury: the pathway from discovery to clinical adoption. Clin Chem Lab Med. 2017; 55(8): 1074–89. doi: 10.1515/cclm-2016-0973.

10. Geng J., Qiu Y., Qin Z., Su B. The value of kidney injury molecule 1 in predicting acute kidney injury in adult patients: A systematic review and Bayesian meta-analysis. J Transl Med. 2021; 19(1): 1–13. doi: 10.1186/s12967-021-02776-8.

11. Shinke H., Masuda S., Togashi Y., Ikemi Y., Ozawa A., Sato T., Kim Y.H., Mishima M., Ichimura T., Bonventre J.V., Matsubara K. Urinary kidney injury molecule-1 and monocyte chemotactic protein-1 are noninvasive biomarkers of cisplatin-induced nephrotoxicity in lung cancer patients. Cancer Chemother Pharmacol. 2015; 76(5): 989–96. doi: 10.1007/s00280-015-2880-y.

12. Tekce B.K., Uyeturk U., Tekce H., Uyeturk U., Aktas G., Akkaya A. Does the kidney injury molecule-1 predict cisplatin-induced kidney injury in early stage? Ann Clin Biochem. 2015; 52(Pt 1): 88–94. doi: 10.1177/0004563214528312.

13. Maeda A., Ando H., Ura T., Muro K., Aoki M., Saito K., Kondo E., Takahashi S., Ito Y., Mizuno Y., Fujimura A. Diferences in urinary renal failure biomarkers in cancer patients initially treated with cisplatin. Anticancer Res. 2017; 37(9): 5235–9. doi: 10.21873/anticanres.11947.

14. Abdelsalam M., Elmorsy E., Abdelwahab H., Algohary O., Naguib M., El Wahab A.A., Eldeeb A., Eltoraby E., Abdelsalam A., Sabry A., El-Metwally M., Akl M., Anber N., El Sayed Zaki M., Almutairi F., Mansour T. Urinary biomarkers for early detection of platinum based drugs induced nephrotoxicity. BMC Nephrol. 2018; 19(1): 219. doi: 10.1186/s12882-018-1022-2.

15. Ghadrdan E., Ebrahimpour S., Sadighi S., Chaibakhsh S., Jahangard-Rafsanjani Z. Evaluation of urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin and urinary kidney injury molecule-1 as biomarkers of renal function in cancer patients treated with cisplatin. J Oncol Pharm Pract. 2020; 26(7): 1643–9. doi: 10.1177/1078155220901756.

16. George B., Wen X., Mercke N., Gomez M., O'Bryant C., Bowles D.W., Hu Y., Hogan S.L., Joy M.S., Aleksunes L.M. Time-dependent changes in kidney injury biomarkers in patients receiving multiple cycles of cisplatin chemotherapy. Toxicol Rep. 2020; 7: 571–6. doi: 10.1016/j.toxrep.2020.04.003.

17. Ghonaim E., El-Haggar S., Gohar S. Possible protective e-ect of pantoprazole against cisplatin-induced nephrotoxicity in head and neck cancer patients: a randomized controlled trial. Medical Oncology. 2021; 38(9): 108. doi: 10.1007/s12032-021-01558-y.

18. Гречухина К.С., Чеботарева Н.В., Жукова Л.Г., Дорофеев А.С., Краснова Т.Н. NGAL и KIM-1 – ранние мочевые биомаркеры нефротоксичности, опосредованной цисплатином: обсервационное исследование. Современная онкология. 2022; 24(1): 119-124. doi: 10.26442/18151434.2022.1.201285.

19. Сергеева Н.С., Канукоев К.Ю., Кармакова Т.А., Алентов И.И., Маршутина Н.В., Каприн А.Д. О нормировании уровня KIM-1 на содержание креатинина в моче у больных почечно-клеточным раком. Клиническая лабораторная диагностика. 2021; 66(9): 517–24. doi: 10.51620/0869-2084-2021-66-9-517-524

20. Levey A.S., Stevens L.A., Schmid C.H., Zhang Y.L., Castro A.F. 3rd, Feldman H.I., Kusek J.W., Eggers P., Van Lente F., Greene T., Coresh J.; CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration). A new equation to estimate glomerular fltration rate. Ann Intern Med. 2009; 150(9): 604–12. doi: 10.7326/0003-4819-150-9-200905050-00006.

21. Скорость клубочковой фильтрации. Онлайн калькулятор [Internet]. URL: https://medsoftpro.ru/kalkulyatory/skf.html [cited 2023 Feb 8].

22. Клинические практические рекомендации KDIGO по острому почечному повреждению [Internet]. URL: https://kdigo.org/guidelines/acute-kidney-injury/ [cited 2023 Mar 30].

23. Tanase D.M., Gosav E.M., Radu S., Costea C.F., Ciocoiu M., Carauleanu A., Lacatusu C.M., Maranduca M.A., Floria M., Rezus C. The predictive role of the biomarker kidney molecule-1 (KIM-1) in acute kidney injury (AKI) cisplatin-induced nephrotoxicity. Int J Mol Sci. 2019; 20(20): 5238. doi: 10.3390/ijms20205238.

24. Kuhlmann M.K., Burkhardt G., Köhler H. Insights into potential cellular mechanisms of cisplatin nephrotoxicity and their clinical application. Nephrol Dial Transplant. 1997; 12(12): 2478–80. doi: 10.1093/ndt/12.12.2478.

25. Громова Е.Г., Бирюкова Л.С., Джумабаева Б.Т., Курмуков И.А. Практические рекомендации по коррекции нефротоксичности противоопухолевых препаратов. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO. 2020; 10(3s2): 118–30. doi: 10.18027/2224-5057-2020-10-3s2-46.

26. Miller R.P., Tadagavadi R.K., Ramesh G., Reeves W.B. Mechanisms of cisplatin nephrotoxicity. Toxins (Basel). 2010; 2: 2490–518. doi: 10.3390/toxins2112490.

27. Бурнашева Е.В., Шатохин Ю.В., Снежко И.В., Мацуга А.А. Поражение почек при противоопухолевой терапии. Нефрология. 2018; 22(5): 17–24. doi: 10.24884/1561-6274-2018-22-5-17-24.

28. Bunel V., Tournay Y., Baudoux T., De Prez E., Marchand M., Mekinda Z., Maréchal R., Roumeguère T., Antoine M.H., Nortier J.L. Early detection of acute cisplatin nephrotoxicity: interest of urinary monitoring of proximal tubular biomarkers. Clin Kidney J. 2017; 10(5): 639–47. doi: 10.1093/ckj/sfx007.