Фенотипический профиль клеток моноцитарно-макрофагального ряда в зависимости от состояния респираторного эпителия

Механизм взаимосвязи предопухолевых изменений в респираторном эпителии бронхов с риском прогрессирования немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) остается неясным. Предполагается, что связь между реактивными изменениями в слизистой бронхов и прогрессированием НМРЛ может быть обусловлена функциональным статусом клеток моноцитарно-макрофагальной линии, являющихся важными участниками процессов воспаления, которое определяет как риск предопухолевых изменений в эпителии, так и прогрессирование злокачественного новообразования.
Цель исследования – изучение фенотипического профиля моноцитов периферической крови и макрофагов, индуцированных из моноцитов in vitro, в зависимости от состояния респираторного эпителия у больных НМРЛ.
Материал и методы. В исследование включено 39 больных с впервые диагностированным НМРЛ. На основании результатов морфологического исследования мелких бронхов, взятых на расстоянии 3–5 см от опухоли, в зависимости от варианта предопухолевых изменений больные были разделены на следующие группы: отсутствие предопухолевых изменений (n=6), изолированная базальноклеточная гиперплазия (БКГ) (n=13), сочетание БКГ и плоскоклеточной метаплазии (ПМ) (n=3), сочетание неизмененного эпителия и очаговой БКГ (n=17). Оценка фенотипических особенностей моноцитов периферической крови и индуцированных in vitro макрофагов проводилась до начала противоопухолевого лечения больных методом проточной цитометрии.
Результаты. Состояние респираторного эпителия у больных НМРЛ до начала противоопухолевого лечения ассоциировано с фенотипическими особенностями моноцитов периферической крови, но не с профилем индуцированных из них макрофагов. У больных НМРЛ отмечено искажение ответа индуцированных макрофагов на поляризующие стимулы: как на М1-, так и на М2-индукторы (LPS и IL-4, соответственно) культивируемые клетки отвечали сдвигом фенотипа в М2-сторону, при этом экспрессия маркера CD206 варьировала в некотором диапазоне в зависимости от наличия и варианта предопухолевых изменений.
Заключение. Фенотипический профиль моноцитов периферической крови ассоциирован с состоянием респираторного эпителия у больных НМРЛ до начала противоопухолевого лечения, но не с фенотипическими особенностями индуцированных макрофагов. 

1. Majem M., Juan O., Insa A., Reguart N., Trigo J.M., Carcereny E., García-Campelo R., García Y., Guirado M., Provencio M. SEOM clinical guidelines for the treatment of non-small cell lung cancer (2018). Clin Transl Oncol. 2019; 21(1): 3–17. doi: 10.1007/s12094-018-1978-1.

2. Duma N., Santana-Davila R., Molina J.R. Non-Small Cell Lung Cancer: Epidemiology, Screening, Diagnosis, and Treatment. Mayo Clin Proc. 2019; 94(8): 1623–40. doi: 10.1016/j.mayocp.2019.01.013.

3. Pankova O.V., Denisov E.V., Ponomaryova A.A., Gerashchenko T.S., Tuzikov S.A., Perelmuter V.M. Recurrence of squamous cell lung carcinoma is associated with the co-presence of reactive lesions in tumor-adjacent bronchial epithelium. Tumour Biol. 2016; 37(3): 3599–607. doi: 10.1007/s13277-015-4196-2.

4. Yao Y., Xu X.H., Jin L. Macrophage Polarization in Physiological and Pathological Pregnancy. Front Immunol. 2019; 10: 792. doi: 10.3389/fmmu.2019.00792.

5. Jackute J., Zemaitis M., Pranys D., Sitkauskiene B., Miliauskas S., Vaitkiene S., Sakalauskas R. Distribution of M1 and M2 macrophages in tumor islets and stroma in relation to prognosis of non-small cell lung cancer. BMC Immunol. 2018; 19(1): 3. doi: 10.1186/s12865-018-0241-4.

6. Yao Y., Xu X.H., Jin L. Macrophage Polarization in Physiological and Pathological Pregnancy. Front Immunol. 2019; 10: 792. doi: 10.3389/fmmu.2019.00792.

7. Cassetta L., Pollard J.W. Targeting macrophages: therapeutic approaches in cancer. Nat Rev Drug Discov. 2018; 17(12): 887–904. doi: 10.1038/nrd.2018.169.

8. Poschke I., Mao Y., Adamson L., Salazar-Onfray F., Masucci G., Kiessling R. Myeloid-derived suppressor cells impair the quality of dendritic cell vaccines. Cancer Immunol Immunother. 2012; 61(6): 827–38. doi: 10.1007/s00262-011-1143-y.

9. Cao X., Yakala G.K., van den Hil F.E., Cochrane A., Mummery C.L., Orlova V.V. Diferentiation and Functional Comparison of Monocytes and Macrophages from hiPSCs with Peripheral Blood Derivatives. Stem Cell Reports. 2019; 12(6): 1282–97. doi: 10.1016/j.stemcr.2019.05.003.

10. Chen H.J., Li Yim A.Y.F., Griffth G.R., de Jonge W.J., Mannens M.M.A.M., Ferrero E., Henneman P., de Winther M.P.J. Meta-Analysis of in vitro-Diferentiated Macrophages Identifes Transcriptomic Signatures That Classify Disease Macrophages in vivo. Front Immunol. 2019; 10: 2887. doi: 10.3389/fmmu.2019.02887.

11. Foulds G.A., Vadakekolathu J., Abdel-Fatah T.M.A., Nagarajan D., Reeder S., Johnson C., Hood S., Moseley P.M., Chan S.Y.T., Pockley A.G., Rutella S., McArdle S.E.B. Immune-Phenotyping and Transcriptomic Profling of Peripheral Blood Mononuclear Cells From Patients With Breast Cancer: Identifcation of a 3 Gene Signature Which Predicts Relapse of Triple Negative Breast Cancer. Front Immunol. 2018; 9: 2028. doi: 10.3389/fmmu.2018.02028.

12. Gurvich O.L., Puttonen K.A., Bailey A., Kailaanmäki A., Skirdenko V., Sivonen M., Pietikäinen S., Parker N.R., Ylä-Herttuala S., Kekarainen T. Transcriptomics uncovers substantial variability associated with alterations in manufacturing processes of macrophage cell therapy products. Scientifc reports. 2020; 10(1). doi: 10.1038/s41598-020-70967-2.

13. Hamidzadeh K., Belew A.T., El-Sayed N.M., Mosser D.M. The transition of M-CSF-derived human macrophages to a growth-promoting phenotype. Blood Adv. 2020; 4(21): 5460–72. doi: 10.1182/bloodadvances.2020002683.

14. Jin X., Kruth H.S. Culture of Macrophage Colony-stimulating Factor Diferentiated Human Monocyte-derived Macrophages. J Vis Exp. 2016; (112). doi: 10.3791/54244.

15. Lukic A., Larssen P., Fauland A., Samuelsson B., Wheelock C.E., Gabrielsson S., Radmark O. GM-CSF- and M-CSF-primed macrophages present similar resolving but distinct infammatory lipid mediator signatures. FASEB J. 2017; 31(10): 4370–81. doi: 10.1096/fj.201700319R.

16. Beane J.E., Mazzilli S.A., Campbell J.D., Duclos G., Krysan K., Moy C., Perdomo C., Schaffer M., Liu G., Zhang S., Liu H., Vick J., Dhillon S.S., Platero S.J., Dubinett S.M., Stevenson C., Reid M.E., Lenburg M.E., Spira A.E. Molecular subtyping reveals immune alterations associated with progression of bronchial premalignant lesions. Nat Commun. 2019; 10(1): 1856. doi: 10.1038/s41467-019-09834-2.

17. Chen S., Yang J., Wei Y., Wei X. Epigenetic regulation of macrophages: from homeostasis maintenance to host defense. Cell Mol Immunol. 2020; 17(1): 36–49. doi: 10.1038/s41423-019-0315-0.

18. Larionova I., Kazakova E., Patysheva M., Kzhyshkowska J. Transcriptional, Epigenetic and Metabolic Programming of Tumor-Associated Macrophages. Cancers (Basel). 2020; 12(6): 1411. doi: 10.3390/cancers12061411.

19. Gabrilovich D.I., Ostrand-Rosenberg S., Bronte V. Coordinated regulation of myeloid cells by tumours. Nat Rev Immunol. 2012; 12(4): 253–68. doi: 10.1038/nri3175.

20. Larionova I., Tuguzbaeva G., Ponomaryova A., Stakheyeva M., Cherdyntseva N., Pavlov V., Choinzonov E., Kzhyshkowska J. Tumor-Associated Macrophages in Human Breast, Colorectal, Lung, Ovarian and Prostate Cancers. Front Oncol. 2020; 10. doi: 10.3389/fonc.2020.566511.

21. Orecchioni M., Ghosheh Y., Pramod A.B., Ley K. Macrophage Polarization: Diferent Gene Signatures in M1(LPS+) vs. Classically and M2(LPS-) vs. Alternatively Activated Macrophages. Frontiers in immunology. 2019; 10: 1084. doi: 10.3389/fmmu.2019.01084.