Отдаленные последствия цитостатических воздействий на зародышевые клетки тестикулярной ткани (экспериментальное исследование)

Цитостатические препараты широко используются сегодня не только в онкологической клинике, но и при терапии аутоиммунных воспалительных заболеваний. Благоприятный прогноз заболевания, наличие способности к воспроизводящей функции, молодой возраст и отсутствие детей служат побудительным моментом для принятия решения о необходимости деторождения. Опасение вызывает тот факт, что мутагенные эффекты химиотерапии в зародышевых клетках, способность вызывать в них эпигенетические изменения могут иметь фенотипические проявления у потомства. Доказано, что при зачатии в ранние сроки после лечения (воздействие на зрелые и дифференцирующиеся половые клетки) риск появления неполноценного потомства высок. Данные о состоянии потомства пациентов при зачатии в отдаленные сроки после лечения (воздействия на стволовые сперматогенные клетки) противоречивы.
Целью исследования явилась оценка состояния потомства крыс-самцов, получавших цитостатические препараты разных групп, при скрещивании в сроки, соответствующие проявлению воздействия на стволовые сперматогониальные клетки (ССК).
Материал и методы. Эксперименты проведены на аутобредных крысах-самцах Вистар (n=140), в возрасте 2,5 мес, 70 из которых составили группу интактных животных. Оценивалось состояние потомства (в постнатальном периоде развития) интактных крыс-самок и самцов, получавших этопозид, иринотекан, цисплатин, карбоплатин, метотрексат, фарморубицин, паклитаксел за 3 и 6 мес до скрещивания.
Результаты. Установлено, что потомство крыс-самцов, получавших цитостатические препараты, оказалось жизнеспособным. В 2 (0,24 %) случаях выявлены грубые внешние аномалии развития. У части потомства наблюдалось замедление физического развития, снижение скорости формирования сенсорно-двигательных рефлексов, способности к обучению. Наиболее токсичными оказались этопозид и паклитаксел.
Выводы. Потомство животных, получавших цитостатические препараты в сроки, соответствующие воздействию на ССК, относится к группе риска. Степень выраженности отдаленных последствий существенно варьирует и зависит от вида цитостатического воздействия. К числу наиболее часто выявляемых отклонений у потомства относится снижение способности к обучению. Судя по срокам зачатия после цитостатического воздействия, существенное увеличение периода времени после введения препарата до скрещивания не всегда является оправданным. 

1. Patel B.V., Hotaling J.M. Impact of chemotherapy on subsequent generations. Urol Oncol. 2020 Jan; 38(1): 10–3. doi: 10.1016/j.urolonc.2019.02.011.

2. Tremblay A., Beaud H., Delbès G. Efets transgénérationnels des chimiothérapies: l’exposition du père infuence-t-elle la santé des générations futures? [Transgenerational impact of chemotherapy: Would the father exposure impact the health of future progeny?]. Gynecol Obstet Fertil Senol. 2017; 45(11): 609–18. French. doi: 10.1016/j.gofs.2017.09.004.

3. Taylor P.C., Balsa Criado A., Mongey A.B., Avouac J., Marotte H., Mueller R.B. How to Get the Most from Methotrexate (MTX) Treatment for Your Rheumatoid Arthritis Patient?-MTX in the Treat-to-Target Strategy. J Clin Med. 2019; 8(4): 515. doi: 10.3390/jcm8040515.

4. SeppänenV.I., Artama M.S., Malila N.K., Pitkäniemi J.M., Rantanen M.E., Ritvanen A.K., Madanat-Harjuoja L.M. Risk for congenital anomalies in ofspring of childhood, adolescent and young adult cancer survivors. Int J Cancer. 2016; 139(8): 1721–30. doi: 10.1002/ijc.30226.

5. Ståhl O., Boyd H.A., Giwercman A., Lindholm M., Jensen A., Kjær S.K., Anderson H., Cavallin-Ståhl E., Rylander L. Risk of birth abnormalities in the ofspring of men with a history of cancer: a cohort study using Danish and Swedish national registries. J Natl Cancer Inst. 2011; 103(5): 398–406. doi: 10.1093/jnci/djq550.

6. Parekh N.V., Lundy S.D., Vij S.C. Fertility considerations in men with testicular cancer. Transl Androl Urol. 2020; 9(s1): 14–23. doi: 10.21037/tau.2019.08.08.

7. Gutierrez J.C., Hwang K. The toxicity of methotrexate in male fertility and paternal teratogenicity. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2017; 13(1): 51–8. doi: 10.1080/17425255.2017.1230198.

8. Боровская Т.Г., Гольдберг В.Е., Полуэктова М.Е., Щемерова Ю.А., Вычужанина А.В., Григорьева В.А., Коллантай О.В., Камалова С.И. Экспериментальная оценка отдаленных последствий токсического действия цитостатических препаратов на мужскую репродуктивную функцию. Сибирский онкологический журнал. 2020; 19(1): 64–72. doi: 10.21294/1814-4861-2020-19-1-64-72.

9. Delessard M., Saulnier J., Rives A., Dumont L., Rondanino C., Rives N. Exposure to Chemotherapy During Childhood or Adulthood and Consequences on Spermatogenesis and Male Fertility. Int J Mol Sci. 2020; 21(4): 1454. doi: 10.3390/ijms21041454.

10. Okada K., Fujisawa M. Recovery of Spermatogenesis Following Cancer Treatment with Cytotoxic Chemotherapy and Radiotherapy. World J Mens Health. 2019; 37(2): 166–74. doi: 10.5534/wjmh.180043.

11. Paoli D., Pallotti F., Lenzi A., Lombardo F. Fatherhood and Sperm DNA Damage in Testicular Cancer Patients. Front Endocrinol (Lausanne). 2018; 9: 506. doi: 10.3389/fendo.2018.00506.

12. Ben Maamar M., Nilsson E.E., Skinner M.K. Epigenetic transgenerational inheritance, gametogenesis and germline development. Biol Reprod. 2021; 105(3): 570–92. doi: 10.1093/biolre/ioab085.

13. Gavriliouk D., Aitken R.J. Damage to Sperm DNA Mediated by Reactive Oxygen Species: Its Impact on Human Reproduction and the Health Trajectory of Ofspring. Adv Exp Med Biol. 2015; 868: 23–47. doi: 10.1007/978-3-319-18881-2_2.

14. Пальцев М.А. Биология стволовых клеток и клеточные технологии. 2-й том. М., 2009. 456 с.

15. Robinson N., Casement J., Gunter MJ., Huybrechts I., Agudo A., Barranco M.R., Eichelmann F., Johnson T., Kaaks R., Pala V., Panico S., Sandanger T.M., Schultze M.B., Travis R.C., Rosario Tumino R., Vineis P., Weiderpass E., Skinner R., Sharp L., McKay J.A., Strathdee G. Anti-cancer therapy is associated with long-term epigenomic changes in childhood cancer survivors. Br J Cancer. 2022; 127: 288–300. doi: 10.1038/s41416-022-01792-9.

16. Лебедев И.Н. Эпигенетические аспекты нарушений эмбрионального развития человека. Экологическая генетика. 2011; 9(3): 15–9. doi: 10.17816/ecogen9315-19.

17. Tesarik J. Paternal Efects on Embryonic Fetal and Ofspring Health: The Role of Epigenetics in the ICSI and ROSI Era. Innovations in Assisted Reproduction Technology; 2019. 248 p.

18. Meistrich M.L. Risks of genetic damage in ofspring conceived using spermatozoa produced during chemotherapy or radiotherapy. Andrology. 2020; 8(3): 545–58. doi: 10.1111/andr.12740.

19. Sakashita A., Yeh Y.V., Namekawa S.H., Lin S.P. Epigenomic and single-cell profling of human spermatogonial stem cells. Stem Cell Investig. 2018; 5: 11. doi: 10.21037/sci.2018.04.04.

20. Yamada M., Cai W., Martin L.A., N’Tumba-Byn T., Seandel M. Functional robustness of adult spermatogonial stem cells after induction of hyperactive Hras. PLoS Genet. 2019; 15(5). doi: 10.1371/journal.pgen.1008139.

21. Полянская Г.Г. Проблема нестабильности генома культивируемых стволовых клеток человека. Цитология. 2014; 56(10): 697–707.

22. Shnorhavorian M., Schwartz S.M., Stansfeld B., Sadler-Riggleman I., Beck D., Skinner M.K. Diferential DNA Methylation Regions in Adult Human Sperm following Adolescent Chemotherapy: Potential for Epigenetic Inheritance. PLoS One. 2017; 12(2). doi: 10.1371/journal.pone.0170085.

23. Thompson R.P., Beck D., Nilsson E., Maamar M.B., Shnorhavorian M., Skinner M.K. Examination of generational impacts of adolescent chemotherapy: Ifosfamide and potential for epigenetic transgenerational inheritance. 2022; 25(12): 105570. doi: 10.1016/j.isci.2022.105570.

24. Дурнев А.Д., Смольникова Н.М., Скосырева А.М., Шреде О.В., Гуськова Т.А., Верстакова О.Л., Сюбаев Р.Д. Методические рекомендации по изучению репродуктивной токсичности лекарственных средств. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. М., 2013. С. 80–93.

25. Ema M., Endoh K., Fukushima R., et al. Historical control data on developmental toxicity studies in rodents. Congenital Anomalies. 2014; 54(3): 150–61. doi: 10.1111/cga.12050.

26. Nakajima M., Usami M., Nakazawa K., Arishima K., Yamamoto M. Developmental toxicity of indium: embryotoxicity and teratogenicity in experimental animals. Congenit Anom (Kyoto). 2008; 48(4): 145–50. doi: 10.1111/j.1741-4520.2008.00197.x.

27. Soliman Y., Yusuf K., Blayney M., El Shahed A.I., Belik J. Neonatal coning secondary to hypoxic ischaemic encephalopathy: A case study and literature review. Paediatr Child Health. 2019; 26(2): 67–9. doi: 10.1093/pch/pxz138.

28. Zahid M., Khan A.H., Yunus Z.M., Chen B.C., Steinmann B., Johannes H., Afroze B. Inherited metabolic disorders presenting as hypoxic ischaemic encephalopathy: A case series of patients presenting at a tertiary care hospital in Pakistan. J Pak Med Assoc. 2019; 69(3): 432–6.

29. Demetriou C., Abu-Amero S., Thomas A.C., Ishida M., Aggarwal R., Al-Olabi L., Leon L.J., Stafford J.L., Syngelaki A., Peebles D., Nicolaides K.H., Regan L., Stanier P., Moore G.E. Paternally Expressed, Imprinted Insulin-Like Growth Factor-2 in Chorionic Villi Correlates Signifcantly with Birth Weight. Plos one. 2014; 9(1): 1–8. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0085454.

30. Coppedè F., Cereda C., Lintas C., Stoccoro A. Editorial: Epigenetics of Neurodevelopmental, Neuromuscular and Neurodegenerative Disorders. Front Mol Neurosci. 2022; 15. doi: 10.3389/fnmol.2022.948827.

31. Kovalchuk A., Ilnytskyy Y., Woycicki R., Rodriguez-Juarez R., Metz G.A.S., Kovalchuk O. Adverse efects of paternal chemotherapy exposure on the progeny brain: intergenerational chemobrain. Oncotarget. 2018; 9(11): 10069–82. doi: 10.18632/oncotarget.24311.

32. Cacabelos R. Chapter 22 – Epigenetics and Pharmacoepigenetics of Neurodevelopmental and Neuropsychiatric Disorders. Pharmacoepigenetics. 2019; 10: 609–709. doi: 10.1016/B978-0-12-813939-4.00022-X.

33. Боровская Т.Г., Вычужанина А.В., Григорьева В.А., Коллантай О.В., Гольдберг В.Е., Дыгай А.М. Оценка влияния n-Тирозола на уровень ДНК-повреждений в тесте ДНК-комет in vivo. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2020; 169(2): 193–6. http://iramn.ru/journals/bbm/2020/2/4779/.

34. Choucair F., Saliba E., Jaoude I.A., Hazzouri M. Antioxidants modulation of sperm genome and epigenome damage: Fact or fad? Converging evidence from animal and human studies. Middle East Fertility Society J. 2018; 23(2): 85–90. doi: 10.1016/j.mefs.2018.01.006.

35. Соснина С.Ф., Сокольников М.Э. Наследуемые эффекты у потомков, связанные с вредным воздействием на родителей (Обзор литературы). Радиационная гигиена. 2019; 12(3): 84–95. doi: 10.21514/1998-426X-2019-12-3-84-95.