Резистентность к ингибиторам контрольных точек иммунитета в лечении метастатического рака почки

В последние 5 лет ингибиторы контрольных точек (ИКК), включая блокаторы анти-CTLA-4 и анти-PD-1/ PD-L1, изменили подходы к лекарственной терапии метастатического рака почки. Тем не менее у большого числа больных с распространенным раком почки развивается резистентность к иммунотерапии. В данной статье отражены причины, которые приводят к первичной и приобретенной резистентности к ИКК иммунитета при лечении метастатического рака почки.
Цель исследования – изучить механизмы появления резистентности к ингибиторам контрольных точек при лечении метастатического рака почки.
Материал и методы. Произведен поиск публикаций в системе Pubmed с 2010 по 2023 г. Найдено 286 статей, 59 из них использованы для написания обзора.
Результаты. Существует много факторов, способствующих первичной или приобретенной резистентности к иммуноонкологическим препаратам, включая факторы, свойственные пациенту, факторы, связанные с опухолевой клеткой, факторы, присущие опухолевому микроокружению.
Заключение. В рамках клинических исследований изучаются инновационные подходы к преодолению резистентности к моноклональным антителам. С появлением новых данных становятся более понятными клеточный состав и роль микроокружения опухоли в появлении резистентности к иммунотерапии. Появляются новые биомаркеры, которые помогут выявить наилучших кандидатов для иммунотерапии метастатического рака почки. Однако они требуют дальнейшего изучения.

1. Злокачественные новообразования в России в 2021 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. М., 2022. 252 с.

2. Тимофеев И.В. Ниволумаб: 5 лет со дня международной регистрации иммунотерапии метастатического рака почки. Злокачественные опухоли. 2020; 10(4): 21–9. doi: 10.18027/2224-5057-2020-10-4-21-29.

3. Кушлинский Н.Е., Фридман М.В., Морозов А.А., Герштейн Е.С., Кадагидзе З.Г., Матвеев В.Б. Cовременные подходы к иммунотерапии рака почки. Онкоурология. 2018; 14(2): 54–67. doi: 10.17650/1726-9776-2018-14-2-54-67.

4. Матвеев В.Б., Волкова М.И., Ольшанская А.С. Изменение позиций иммунотерапии при распространенном раке почки: ниволумаб в комбинации с ипилимумабом в 1-й линии лечения. Онкоурология. 2019; 15(1): 125–30. doi: 10.17650/1726-9776-2019-15-1-125-130.

5. Саяпина М.С., Савёлов Н.А., Любимова Н.В., Тимофеев Ю.С., Носов Д.А. Потенциальные биомаркеры эффективности терапии ниволумабом при метастатическом почечно-клеточном раке. Онкоурология. 2018; 14(1): 16–27. https://doi.org/10.17650/1726-9776-2018-14-1-16-27.

6. Motzer R.J., Escudier B., McDermott D.F., George S., Hammers H.J., Srinivas S., Tykodi S.S., Sosman J.A., Procopio G., Plimack E.R., Castellano D., Choueiri T.K., Gurney H., Donskov F., Bono P., Wagstaff J., Gauler T.C., Ueda T., Tomita Y., Schutz F.A., Kollmannsberger C., Larkin J., Ravaud A., Simon J.S., Xu L.A., Waxman I.M., Sharma P.; CheckMate 025 Investigators. Nivolumab versus Everolimus in Advanced RenalCell Carcinoma. N Engl J Med. 2015; 373(19): 1803–13. doi: 10.1056/NEJMoa1510665.

7. Motzer R.J., Rini B.I., McDermott D.F., Arén Frontera O., Hammers H.J., Carducci M.A., Salman P., Escudier B., Beuselinck B., Amin A., Porta C., George S., Neiman V., Bracarda S., Tykodi S.S., Barthélémy P., Leibowitz-Amit R., Plimack E.R., Oosting S.F., Redman B., Melichar B., Powles T., Nathan P., Oudard S., Pook D., Choueiri T.K., Donskov F., Grimm M.O., Gurney H., Heng D.Y.C., Kollmannsberger C.K., Harrison M.R., Tomita Y., Duran I., Grünwald V., McHenry M.B., Mekan S., Tannir N.M.; CheckMate 214 investigators. Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib in frst-line treatment for advanced renal cell carcinoma: extended follow-up of efcacy and safety results from a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019; 20(10): 1370–85. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30413-9. Erratum in: Lancet Oncol. 2019; Erratum in: Lancet Oncol. 2020; 21(6). Erratum in: Lancet Oncol. 2020; 21(11).

8. Rini B.I., Plimack E.R., Stus V., Gafanov R., Hawkins R., Nosov D., Pouliot F., Alekseev B., Soulières D., Melichar B., Vynnychenko I., Kryzhanivska A., Bondarenko I., Azevedo S.J., Borchiellini D., Szczylik C., Markus M., McDermott R.S., Bedke J., Tartas S., Chang Y.H., Tamada S., Shou Q., Perini R.F., Chen M., Atkins M.B., Powles T.; KEYNOTE-426 Investigators. Pembrolizumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2019; 380(12): 1116–27. doi: 10.1056/NEJMoa1816714.

9. Motzer R.J., Penkov K., Haanen J., Rini B., Albiges L., Campbell M.T., Venugopal B., Kollmannsberger C., Negrier S., Uemura M., Lee J.L., Vasiliev A., Miller W.H., Gurney H., Schmidinger M., Larkin J., Atkins M.B., Bedke J., Alekseev B., Wang J., Mariani M., Robbins P.B., Chudnovsky A., Fowst C., Hariharan S., Huang B., di Pietro A., Choueiri T.K. Avelumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2019; 380(12): 1103–15. doi: 10.1056/NEJMoa1816047.

10. Khan K.A., Kerbel R.S. Improving immunotherapy outcomes with anti-angiogenic treatments and vice versa. Nat Rev Clin Oncol. 2018; 15(5): 310–24. doi: 10.1038/nrclinonc.2018.9.

11. Conforti F., Pala L., Bagnardi V., De Pas T., Martinetti M., Viale G., Gelber R.D., Goldhirsch A. Cancer immunotherapy efcacy and patients’ sex: a systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol. 2018; 19(6): 737–46. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30261-4.

12. Polanczyk M.J., Hopke C., Vandenbark A.A., Offner H. Estrogenmediated immunomodulation involves reduced activation of efector T cells, potentiation of Treg cells, and enhanced expression of the PD-1 costimulatory pathway. J Neurosci Res. 2006; 84(2): 370–8. doi: 10.1002/jnr.20881.

13. Polanczyk M.J., Hopke C., Vandenbark A.A., Offner H. Treg suppressive activity involves estrogen-dependent expression of programmed death-1 (PD-1). Int Immunol. 2007; 19(3): 337–43. doi: 10.1093/intimm/dxl151.

14. Chowell D., Krishna C., Pierini F., Makarov V., Rizvi N.A., Kuo F., Morris L.G.T., Riaz N., Lenz T.L., Chan T.A. Evolutionary divergence of HLA class I genotype impacts efcacy of cancer immunotherapy. Nat Med. 2019; 25(11): 1715–20. doi: 10.1038/s41591-019-0639-4.

15. Chowell D., Morris L.G.T., Grigg C.M., Weber J.K., Samstein R.M., Makarov V., Kuo F., Kendall S.M., Requena D., Riaz N., Greenbaum B., Carroll J., Garon E., Hyman D.M., Zehir A., Solit D., Berger M., Zhou R., Rizvi N.A., Chan T.A. Patient HLA class I genotype infuences cancer response to checkpoint blockade immunotherapy. Science. 2018; 359(6375): 582–7. doi: 10.1126/science.aao4572.

16. Jouinot A., Vazeille C., Goldwasser F. Resting energy metabolism and anticancer treatments. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2018; 21(3): 145–51. doi: 10.1097/MCO.0000000000000457.

17. Soldati L., Di Renzo L., Jirillo E., Ascierto P.A., Marincola F.M., De Lorenzo A. The infuence of diet on anti-cancer immune responsiveness. J Transl Med. 2018; 16(1): 75. doi: 10.1186/s12967-018-1448-0.

18. Schmid D., Leitzmann M.F. Association between physical activity and mortality among breast cancer and colorectal cancer survivors: a systematic review and meta-analysis. Ann Oncol. 2014; 25(7): 1293–311. doi: 10.1093/annonc/mdu012.

19. Cortellini A., Bozzetti F., Palumbo P., Brocco D., Di Marino P., Tinari N., De Tursi M., Agostinelli V., Patruno L., Valdesi C., Mereu M., Verna L., Lanfuti Baldi P., Venditti O., Cannita K., Masciocchi C., Barile A., McQuade J.L., Ficorella C., Porzio G. Weighing the role of skeletal muscle mass and muscle density in cancer patients receiving PD-1/PD-L1 checkpoint inhibitors: a multicenter real-life study. Sci Rep. 2020; 10: 1456. doi: 10.1038/s41598-020-58498-2.

20. Routy B., Le Chatelier E., Derosa L., Duong C.P.M., Alou M.T., Daillère R., Fluckiger A., Messaoudene M., Rauber C., Roberti M.P., Fidelle M., Flament C., Poirier-Colame V., Opolon P., Klein C., Iribarren K., Mondragón L., Jacquelot N., Qu B., Ferrere G., Clémenson C., Mezquita L., Masip J.R., Naltet C., Brosseau S., Kaderbhai C., Richard C., Rizvi H., Levenez F., Galleron N., Quinquis B., Pons N., Ryffel B., Minard-Colin V., Gonin P., Soria J.C., Deutsch E., Loriot Y., Ghiringhelli F., Zalcman G., Goldwasser F., Escudier B., Hellmann M.D., Eggermont A., Raoult D., Albiges L., Kroemer G., Zitvogel L. Gut microbiome infuences efcacy of PD-1-based immunotherapy against epithelial tumors. Science. 2018; 359(6371): 91–7. doi: 10.1126/science.aan3706.

21. Elkrief A., Derosa L., Kroemer G., Zitvogel L., Routy B. The negative impact of antibiotics on outcomes in cancer patients treated with immunotherapy: a new independent prognostic factor? Ann Oncol. 2019; 30(10): 1572–9. doi: 10.1093/annonc/mdz206.

22. Routy B., Gopalakrishnan V., Daillère R., Zitvogel L., Wargo J.A., Kroemer G. The gut microbiota infuences anticancer immunosurveillance and general health. Nat Rev Clin Oncol. 2018; 15(6): 382–96. doi: 10.1038/s41571-018-0006-2.

23. Derosa L., Hellmann M.D., Spaziano M., Halpenny D., Fidelle M., Rizvi H., Long N., Plodkowski A.J., Arbour K.C., Chaft J.E., Rouche J.A., Zitvogel L., Zalcman G., Albiges L., Escudier B., Routy B. Negative association of antibiotics on clinical activity of immune checkpoint inhibitors in patients with advanced renal cell and non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2018; 29(6): 1437–44. doi: 10.1093/annonc/mdy103.

24. Sanmamed M.F., Chen L. A Paradigm Shift in Cancer Immunotherapy: From Enhancement to Normalization. Cell. 2018; 175(2): 313–26. doi: 10.1016/j.cell.2018.09.035. Erratum in: Cell. 2019; 176(3): 677.

25. Tinsley N., Zhou C., Tan G., Rack S., Lorigan P., Blackhall F., Krebs M., Carter L., Thistlethwaite F., Graham D., Cook N. Cumulative Antibiotic Use Signifcantly Decreases Efcacy of Checkpoint Inhibitors in Patients with Advanced Cancer. Oncologist. 2020; 25(1): 55–63. doi: 10.1634/theoncologist.2019-0160.

26. Mahata B., Zhang X., Kolodziejczyk A.A., Proserpio V., HaimVilmovsky L., Taylor A.E., Hebenstreit D., Dingler F.A., Moignard V., Göttgens B., Arlt W., McKenzie A.N., Teichmann S.A. Single-cell RNA sequencing reveals T helper cells synthesizing steroids de novo to contribute to immune homeostasis. Cell Rep. 2014; 7(4): 1130–42. doi: 10.1016/j.celrep.2014.04.011.

27. Arbour K.C., Mezquita L., Long N., Rizvi H., Auclin E., Ni A., Martínez-Bernal G., Ferrara R., Lai W.V., Hendriks L.E.L., Sabari J.K., Caramella C., Plodkowski A.J., Halpenny D., Chaft J.E., Planchard D., Riely G.J., Besse B., Hellmann M.D. Impact of Baseline Steroids on Effcacy of Programmed Cell Death-1 and Programmed Death-Ligand 1 Blockade in Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2018; 36(28): 2872–8. doi: 10.1200/JCO.2018.79.0006.

28. Fucà G., Galli G., Poggi M., Lo Russo G., Proto C., Imbimbo M., Ferrara R., Zilembo N., Ganzinelli M., Sica A., Torri V., Colombo M.P., Vernieri C., Balsari A., de Braud F., Garassino M.C., Signorelli D. Modulation of peripheral blood immune cells by early use of steroids and its association with clinical outcomes in patients with metastatic non-small cell lung cancer treated with immune checkpoint inhibitors. ESMO Open. 2019; 4(1). doi: 10.1136/esmoopen-2018-000457.

29. Gubin M.M., Zhang X., Schuster H., Caron E., Ward J.P., Noguchi T., Ivanova Y., Hundal J., Arthur C.D., Krebber W.J., Mulder G.E., Toebes M., Vesely M.D., Lam S.S., Korman A.J., Allison J.P., Freeman G.J., Sharpe A.H., Pearce E.L., Schumacher T.N., Aebersold R., Rammensee H.G., Melief C.J., Mardis E.R., Gillanders W.E., Artyomov M.N., Schreiber R.D. Checkpoint blockade cancer immunotherapy targets tumour-specifc mutant antigens. Nature. 2014; 515(7528): 577–81. doi: 10.1038/nature13988.

30. Yarchoan M., Hopkins A., Jaffee E.M. Tumor Mutational Burden and Response Rate to PD-1 Inhibition. N Engl J Med. 2017; 377(25): 2500–1. doi: 10.1056/NEJMc1713444.

31. Labriola M.K., Zhu J., Gupta R.T., McCall S., Jackson J., Kong E.F., White J.R., Cerqueira G., Gerding K., Simmons J.K., George D., Zhang T. Characterization of tumor mutation burden, PD-L1 and DNA repair genes to assess relationship to immune checkpoint inhibitors response in metastatic renal cell carcinoma. J Immunother Cancer. 2020; 8(1). doi: 10.1136/jitc2019-000319. Erratum in: J Immunother Cancer. 2020; 8(1).

32. Turajlic S., Litchfeld K., Xu H., Rosenthal R., McGranahan N., Reading J.L., Wong Y.N.S., Rowan A., Kanu N., Al Bakir M., Chambers T., Salgado R., Savas P., Loi S., Birkbak N.J., Sansregret L., Gore M., Larkin J., Quezada S.A., Swanton C. Insertion-and-deletion-derived tumour-specifc neoantigens and the immunogenic phenotype: a pan-cancer analysis. Lancet Oncol. 2017; 18(8): 1009–21. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30516-8.

33. Voss M.H., Novik J.B., Hellmann M.D., Ball M., Hakimi A.A., Miao D., Margolis C., Horak C., Wind-Rotolo M., De Velasco G., Tannir N.M., Tamboli P., Appleman L.J., Rathmell K., Hsieh J.J., Allaf M., Choueiri T.K., VanAllen E., Snyder A., Motzer R.J. Correlation of degree of tumor immune infltration and insertion-and-deletion (indel) burden with outcome on programmed death 1 (PD1) therapy in advanced renal cell cancer (RCC). J Clin Oncol 2018; 36(15s): 4518. doi: 10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.4518.

34. Kalbasi A., Ribas A. Tumour-intrinsic resistance to immune checkpoint blockade. Nat Rev Immunol. 2020; 20(1): 25–39. doi: 10.1038/s41577-019-0218-4.

35. Platanias L.C. Mechanisms of type-I- and type-II-interferon-mediated signalling. Nat Rev Immunol. 2005; 5(5): 375–86. doi: 10.1038/nri1604.

36. Zaretsky J.M., Garcia-Diaz A., Shin D.S., Escuin-Ordinas H., Hugo W., Hu-Lieskovan S., Torrejon D.Y., Abril-Rodriguez G., Sandoval S., Barthly L., Saco J., Homet Moreno B., Mezzadra R., Chmielowski B., Ruchalski K., Shintaku I.P., Sanchez P.J., Puig-Saus C., Cherry G., Seja E., Kong X., Pang J., Berent-Maoz B., Comin-Anduix B., Graeber T.G., Tumeh P.C., Schumacher T.N., Lo R.S., Ribas A. Mutations associated with acquired resistance to PD-1 blockade in melanoma. N Engl J Med 2016; 375: 819–29. doi: 10.1056/NEJMoa1604958.

37. Spranger S., Bao R., Gajewski T.F. Melanoma-intrinsic β-catenin signalling prevents anti-tumour immunity. Nature. 2015; 523(7559): 231–5. doi: 10.1038/nature14404.

38. Sweis R.F., Spranger S., Bao R., Paner G.P., Stadler W.M., Steinberg G., Gajewski T.F. Molecular Drivers of the Non-T-cell-Infamed Tumor Microenvironment in Urothelial Bladder Cancer. Cancer Immunol Res. 2016; 4(7): 563–8. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-15-0274.

39. Seiwert T.Y., Zuo Z., Keck M.K., Khattri A., Pedamallu C.S., Stricker T., Brown C., Pugh T.J., Stojanov P., Cho J., Lawrence M.S., Getz G., Brägelmann J., DeBoer R., Weichselbaum R.R., Langerman A., Portugal L., Blair E., Stenson K., Lingen M.W., Cohen E.E., Vokes E.E., White K.P., Hammerman P.S. Integrative and comparative genomic analysis of HPV-positive and HPV-negative head and neck squamous cell carcinomas. Clin Cancer Res. 2015; 21(3): 632–41. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-3310.

40. Jiménez-Sánchez A., Memon D., Pourpe S., Veeraraghavan H., Li Y., Vargas H.A., Gill M.B., Park K.J., Zivanovic O., Konner J., Ricca J., Zamarin D., Walther T., Aghajanian C., Wolchok J.D., Sala E., Merghoub T., Snyder A., Miller M.L. Heterogeneous Tumor-Immune Microenvironments among Diferentially Growing Metastases in an Ovarian Cancer Patient. Cell. 2017; 170(5): 927–38. doi: 10.1016/j.cell.2017.07.025.

41. Boni A., Cogdill A.P., Dang P., Udayakumar D., Njauw C.N., Sloss C.M., Ferrone C.R., Flaherty K.T., Lawrence D.P., Fisher D.E., Tsao H., Wargo J.A. Selective BRAFV600E inhibition enhances T-cell recognition of melanoma without afecting lymphocyte function. Cancer Res. 2010; 70(13): 5213–9. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-10-0118.

42. Goel S., DeCristo M.J., Watt A.C., BrinJones H., Sceneay J., Li B.B., Khan N., Ubellacker J.M., Xie S., Metzger-Filho O., Hoog J., Ellis M.J., Ma C.X., Ramm S., Krop I.E., Winer E.P., Roberts T.M., Kim H.J., McAllister S.S., Zhao J.J. CDK4/6 inhibition triggers anti-tumour immunity. Nature. 2017; 548(7668): 471–5. doi: 10.1038/nature23465.

43. Jerby-Arnon L., Shah P., Cuoco M.S., Rodman C., Su M.J., Melms J.C., Leeson R., Kanodia A., Mei S., Lin J.R., Wang S., Rabasha B., Liu D., Zhang G., Margolais C., Ashenberg O., Ott P.A., Buchbinder E.I., Haq R., Hodi F.S., Boland G.M., Sullivan R.J., Frederick D.T., Miao B., Moll T., Flaherty K.T., Herlyn M., Jenkins R.W., Thummalapalli R., Kowalczyk M.S., Cañadas I., Schilling B., Cartwright A.N.R., Luoma A.M., Malu S., Hwu P., Bernatchez C., Forget M.A., Barbie D.A., Shalek A.K., Tirosh I., Sorger P.K., Wucherpfennig K., Van Allen E.M., Schadendorf D., Johnson B.E., Rotem A., Rozenblatt-Rosen O., Garraway L.A., Yoon C.H., Izar B., Regev A. A Cancer Cell Program Promotes T Cell Exclusion and Resistance to Checkpoint Blockade. Cell. 2018; 175(4): 984–97. doi: 10.1016/j.cell.2018.09.006.

44. Wang X., Zhang H., Chen X. Drug resistance and combating drug resistance in cancer. Cancer Drug Resist. 2019; 2(2): 141–60. doi: 10.20517/cdr.2019.10.

45. Sade-Feldman M., Jiao Y.J., Chen J.H., Rooney M.S., BarzilyRokni M., Eliane J.P., Bjorgaard S.L., Hammond M.R., Vitzthum H., Blackmon S.M., Frederick D.T., Hazar-Rethinam M., Nadres B.A., Van Seventer E.E., Shukla S.A., Yizhak K., Ray J.P., Rosebrock D., Livitz D., Adalsteinsson V., Getz G., Duncan L.M., Li B., Corcoran R.B., Lawrence D.P., Stemmer-Rachamimov A., Boland G.M., Landau D.A., Flaherty K.T., Sullivan R.J., Hacohen N. Resistance to checkpoint blockade therapy through inactivation of antigen presentation. Nat Commun. 2017; 8(1): 1136. doi: 10.1038/s41467-017-01062-w.

46. Fridman W.H., Pagès F., Sautès-Fridman C., Galon J. The immune contexture in human tumours: impact on clinical outcome. Nat Rev Cancer. 2012; 12(4): 298–306. doi: 10.1038/nrc3245.

47. Becht E., Giraldo N.A., Lacroix L., Buttard B., Elarouci N., Petitprez F., Selves J., Laurent-Puig P., Sautès-Fridman C., Fridman W.H., de Reyniès A. Estimating the population abundance of tissue-infltrating immune and stromal cell populations using gene expression. Genome Biol. 2016; 17(1): 218. doi: 10.1186/s13059-016-1070-5. Erratum in: Genome Biol. 2016; 17(1): 249.

48. Giraldo N.A., Becht E., Pagès F., Skliris G., Verkarre V., Vano Y., Mejean A., Saint-Aubert N., Lacroix L., Natario I., Lupo A., Alifano M., Damotte D., Cazes A., Triebel F., Freeman G.J., Dieu-Nosjean M.C., Oudard S., Fridman W.H., Sautès-Fridman C. Orchestration and Prognostic Signifcance of Immune Checkpoints in the Microenvironment of Primary and Metastatic Renal Cell Cancer. Clin Cancer Res. 2015; 21(13): 3031–40. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-2926.

49. Helmink B.A., Reddy S.M., Gao J., et al. B cells and tertiary lymphoid structures promote immunotherapy response. Nature. 2020; 577(7791): 549–55. doi: 10.1038/s41586-019-1922-8.

50. Petitprez F., de Reyniès A., Keung E.Z., Chen T.W., Sun C.M., Calderaro J., Jeng Y.M., Hsiao L.P., Lacroix L., Bougoüin A., Moreira M., Lacroix G., Natario I., Adam J., Lucchesi C., Laizet Y.H., Toulmonde M., Burgess M.A., Bolejack V., Reinke D., Wani K.M., Wang W.L., Lazar A.J., Roland C.L., Wargo J.A., Italiano A., Sautès-Fridman C., Tawbi H.A., Fridman W.H. B cells are associated with survival and immunotherapy response in sarcoma. Nature. 2020; 577(7791): 556–60. doi: 10.1038/s41586-019-1906-8.

51. Stubbs M., McSheehy P.M., Griffths J.R., Bashford C.L. Causes and consequences of tumour acidity and implications for treatment. Mol Med Today. 2000; 6(1): 15–9. doi: 10.1016/s1357-4310(99)01615-9.

52. Sormendi S., Wielockx B. Hypoxia Pathway Proteins As Central Mediators of Metabolism in the Tumor Cells and Their Microenvironment. Front Immunol. 2018; 9: 40. doi: 10.3389/fmmu.2018.00040.

53. Garcia-Lora A., Algarra I., Garrido F. MHC class I antigens, immune surveillance, and tumor immune escape. J Cell Physiol. 2003; 195(3): 346–55. doi: 10.1002/jcp.10290.

54. Tatli Dogan H., Kiran M., Bilgin B., Kiliçarslan A., Sendur M.A.N., Yalçin B., Ardiçoglu A., Atmaca A.F., Gumuskaya B. Prognostic signifcance of the programmed death ligand 1 expression in clear cell renal cell carcinoma and correlation with the tumor microenvironment and hypoxia-inducible factor expression. Diagn Pathol. 2018; 13(1): 60. doi: 10.1186/s13000-018-0742-8.

55. Zhang J., Shi Z., Xu X., Yu Z., Mi J. The infuence of microenvironment on tumor immunotherapy. FEBS J. 2019; 286(21): 4160–75. doi: 10.1111/febs.15028.

56. Pan D., Kobayashi A., Jiang P., Ferrari de Andrade L., Tay R.E., Luoma A.M., Tsoucas D., Qiu X., Lim K., Rao P., Long H.W., Yuan G.C., Doench J., Brown M., Liu X.S., Wucherpfennig K.W. A major chromatin regulator determines resistance of tumor cells to T cell-mediated killing. Science. 2018; 359(6377): 770–5. doi: 10.1126/science.aao1710.

57. Varela I., Tarpey P., Raine K., Huang D., Ong C.K., Stephens P., Davies H., Jones D., Lin M.L., Teague J., Bignell G., Butler A., Cho J., Dalgliesh G.L., Galappaththige D., Greenman C., Hardy C., Jia M., Latimer C., Lau K.W., Marshall J., McLaren S., Menzies A., Mudie L., Stebbings L., Largaespada D.A., Wessels L.F., Richard S., Kahnoski R.J., Anema J., Tuveson D.A., Perez-Mancera P.A., Mustonen V., Fischer A., Adams D.J., Rust A., Chan-on W., Subimerb C., Dykema K., Furge K., Campbell P.J., Teh B.T., Stratton M.R., Futreal P.A. Exome sequencing identifes frequent mutation of the SWI/SNF complex gene PBRM1 in renal carcinoma. Nature. 2011; 469(7331): 539–42. doi: 10.1038/nature09639. Erratum in: Nature. 2012; 484(7392): 130.

58. Miao D., Margolis C.A., Gao W., Voss M.H., Li W., Martini D.J., Norton C., Bossé D., Wankowicz S.M., Cullen D., Horak C., Wind-Rotolo M., Tracy A., Giannakis M., Hodi F.S., Drake C.G., Ball M.W., Allaf M.E., Snyder A., Hellmann M.D., Ho T., Motzer R.J., Signoretti S., Kaelin W.G., Choueiri T.K., van Allen E.M. Genomic correlates of response to immune checkpoint therapies in clear cell renal cell carcinoma. Science. 2018; 359(6377): 801–6. doi: 10.1126/science.aan5951.

59. Braun D.A., Ishii Y., Walsh A.M., Van Allen E.M., Wu C.J., Shukla S.A., Choueiri T.K. Clinical Validation of PBRM1 Alterations as a Marker of Immune Checkpoint Inhibitor Response in Renal Cell Carcinoma. JAMA Oncol. 2019; 5(11): 1631–3. doi: 10.1001/jamaoncol.2019.3158.