Молекулярный фенотип клеток крови, ассоциированный с прогрессированием трижды негативного рака молочной железы

Актуальность. Трижды негативный подтип рака молочной железы характеризуется агрессивным течением и неблагоприятным прогнозом. Компоненты иммунной системы как непосредственные участники патогенеза играют роль в развитии, ответе на терапию и прогрессировании этой нозологии. Поиск маркеров иммунных клеток, ассоциированных с предсказанием эффективности лечения и прогнозом заболевания, основанный на применении молекулярных методов высокого разрешения, является перспективным направлением поискового исследования, результаты которого можно транслировать в клиническую практику. Описание клинического случая. Представлен первый опыт описания молекулярного профиля мононуклеарных клеток крови пациентки с трижды негативным раком молочной железы. Опухоль: инвазивная карцинома неспецифического типа с экспрессией: estrogen Receptor – 0; progesteron Receptor – 0; Her2/neu – 0; gata-3 – 0, androgen Receptor – 0, Ki67 – 70 % опухолевых клеток. Отмечено отсутствие ответа на неоадъювантную химиотерапию по схеме: 4 цикла «паклитаксел + + карбоплатин», с последующими 2 курсами АС (адриамицин + циклофосфан). Пациентке проведено оперативное лечение, через 2 мес после которого выявлены метастазы в кости таза. У пациентки описаны особенности лимфоцитов и моноцитов крови, которые могут быть ассоциированы с отсутствием ответа на неоадъювантную химиотерапию и прогрессированием заболевания.

Заключение. Представленное клиническое наблюдение показывает, что метод секвенирования мононуклеарных клеток периферической крови можно использовать в качестве поискового для обнаружения предиктивных маркеров эффективности терапии и создания персонифицированной системы лечения пациенток с трижды негативным раком молочной железы.

1. García-Teijido P., Cabal M.L., Fernández I.P., Pérez Y.F. TumorInfiltrating Lymphocytes in Triple Negative Breast Cancer: The Future of Immune Targeting. Clin Med Insights Oncol. 2016; 10(S1): 31–9. doi: 10.4137/CMO.S34540.

2. Zarotti C., Papassotiropoulos B., Elfgen C., Dedes K., Vorburger D., Pestalozzi B., Trojan A., Varga Z. Biomarker dynamics and prognosis in breast cancer after neoadjuvant chemotherapy. Scientific reports. 2022; 12(1): 91. doi: 10.1038/s41598-021-04032-x.

3. Loi S., Sirtaine N., Piette F., Salgado R., Viale G., Van Eenoo F., Rouas G., Francis P., Crown J.P., Hitre E., de Azambuja E., Quinaux E., Di Leo A., Michiels S., Piccart M.J., Sotiriou C. Prognostic and predictive value of tumor-infiltrating lymphocytes in a phase III randomized adjuvant breast cancer trial in node-positive breast cancer comparing the addition of docetaxel to doxorubicin with doxorubicin-based chemotherapy: BIG 0298. J Clin Oncol. 2013; 31(7): 860–7. doi: 10.1200/JCO.2011.41.0902.

4. Lin G.N., Peng J.W., Liu D.Y., Xiao J.J., Chen Y.Q., Chen X.Q. Increased lymphocyte to monocyte ratio is associated with better prognosis in patients with newly diagnosed metastatic nasopharyngeal carcinoma receiving chemotherapy. Tumour Biol. 2014; 35(11): 10849–54. doi: 10.1007/s13277-014-2362-6.

5. Peng Y., Chen R., Qu F., Ye Y., Fu Y., Tang Z., Wang Y., Zong B., Yu H., Luo F., Liu S. Low pretreatment lymphocyte/monocyte ratio is associated with the better efficacy of neoadjuvant chemotherapy in breast cancer patients. Cancer Biol Ther. 2020; 21(2): 189–96. doi: 10.1080/15384047.2019.1680057.

6. Lu C., Zhou L., Ouyang J., Yang H. Prognostic value of lymphocyteto-monocyte ratio in ovarian cancer: A meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2019; 98(24). doi: 10.1097/MD.0000000000015876.

7. Geiger R., Duhen T., Lanzavecchia A., Sallusto F. Human naive and memory CD4+ T cell repertoires specific for naturally processed antigens analyzed using libraries of amplified T cells. J Exp Med. 2009; 206(7): 1525–34. doi: 10.1084/jem.20090504.

8. Nausch N., Bourke C.D., Appleby L.J., Rujeni N., Lantz O., Trottein F., Midzi N., Mduluza T., Mutapi F. Proportions of CD4+ memory T cells are altered in individuals chronically infected with Schistosoma haematobium. Sci Rep. 2012; 2: 472. doi: 10.1038/srep00472.

9. Duggleby R., Danby R.D., Madrigal J.A., Saudemont A. Clinical Grade Regulatory CD4+ T Cells (Tregs): Moving Toward Cellular-Based Immunomodulatory Therapies. Front Immunol. 2018; 9: 252. doi: 10.3389/fimmu.2018.00252.

10. Hashimoto K., Kouno T., Ikawa T., Hayatsu N., Miyajima Y., Yabukami H., Terooatea T., Sasaki T., Suzuki T., Valentine M., Pascarella G., Okazaki Y., Suzuki H., Shin J.W., Minoda A., Taniuchi I., Okano H., Arai Y., Hirose N., Carninci P. Single-cell transcriptomics reveals expansion of cytotoxic CD4 T cells in supercentenarians. Proc Natl Acad Sci USA. 2019; 116(48): 24242–51. doi: 10.1073/pnas.1907883116.

11. Pulko V., Davies J.S., Martinez C., Lanteri M.C., Busch M.P., Diamond M.S., Knox K., Bush E.C., Sims P.A., Sinari S., Billheimer D., Haddad E.K., Murray K.O., Wertheimer A.M., Nikolich-Žugich J. Human memory T cells with a naive phenotype accumulate with aging and respond to persistent viruses. Nat Immunol. 2016; 17(8): 966–75. doi: 10.1038/ni.3483.

12. Kleiveland C.R. Peripheral Blood Mononuclear Cells. In: Verhoeckx K., Cotter P., López-Expósito I., Kleiveland C., Lea T., Mackie A., Requena T., Swiatecka D., Wichers H., editors. The Impact of Food Bioactives on Health: in vitro and ex vivo models [Internet]. Cham (CH): Springer; 2015. Chapter 15.

13. Патышева М.Р., Стахеева М.Н., Ларионова И.В., Тарабановская Н.А., Григорьева Е.С., Слонимская Е.М., Кжышковска Ю.Г., Чердынцева Н.В. Моноциты при злокачественных новообразованиях: перспективы и точки приложения для диагностики и терапии. Бюллетень сибирской медицины. 2019; 18(1): 60–75. doi: 10.20538/1682-0363-2019-1-76-83.

14. Kohli K., Pillarisetty V.G., Kim T.S. Key chemokines direct migration of immune cells in solid tumors. Cancer Gene Ther. 2022; 29(1): 10–21. doi: 10.1038/s41417-021-00303-x.

15. Aldinucci D., Borghese C., Casagrande N. The CCL5/CCR5 Axis in Cancer Progression. Cancers (Basel). 2020; 12(7): 1765. doi: 10.3390/ cancers12071765.

16. Das P., Pal S., Oldfield C.M., Thillai K., Bala S., Carnevale K.A., Cathcart M.K., Bhattacharjee A. A PKCβ-LYN-PYK2 Signaling Axis Is Critical for MCP-1-Dependent Migration and Adhesion of Monocytes. J Immunol. 2021; 206(1): 181–92. doi: 10.4049/jimmunol.1900706.

17. Larionova I., Kazakova E., Gerashchenko T., Kzhyshkowska J. New Angiogenic Regulators Produced by TAMs: Perspective for Targeting Tumor Angiogenesis. Cancers (Basel). 2021; 13(13): 3253. doi: 10.3390/cancers13133253.