miR-155 и miR-223 как маркеры клинических особенностей течения хронического лимфолейкоза

Введение. Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) – заболевание, которое характеризуется высокой межиндивидуальной гетерогенностью как клинического течения, так и молекулярных паттернов экспрессии генов и регуляторных РНК, способных оказывать влияние на патологический процесс. Вовлеченность регуляторных miR-155 и miR-223 в патогенез ХЛЛ в целом известна, но информации о возможных колебаниях экспрессии miR-155 и miR-223 в зависимости от динамики развития патологического процесса и характеристик врачебного вмешательства недостаточно. Цель исследования – изучение уровня экспрессии miR-155 и miR-223 у больных ХЛЛ с разными биологическими, клиническими особенностями и характеристиками проводимой терапии в субстратах периферической крови: плазме, лимфоцитах, внеклеточных везикулах, а также в костном мозге. Материал и методы. При выполнении работы использовались образцы периферической крови и костного мозга 38 пациентов с диагнозом ХЛЛ из Городского гематологического центра ГБУЗ Новосибирской области «Городская клиническая больница № 2» с 2016 по 2017 г. Оценка уровня экспрессии miR-155 и miR-223 проводилась методом ОТ-ПЦР в реальном времени по принципу TaqMan. Оценку значимости различий групп проводили с помощью непараметрического критерия Манна–Уитни либо непараметрического критерия Краскела–Уоллиса с последующим попарным сравнением с помощью критерия Манна–Уитни. Результаты. Выявлена высокая гетерогенность исследуемых показателей. Анализ продемонстрировал сниженный уровень экспрессии miR-155 и miR-223 в микровезикулах у больных с неблагоприятными хромосомными аберрациями в сравнении с пациентами с хромосомными нарушениями или нормальным кариотипом, ассоциированными с промежуточным влиянием на прогноз ХЛЛ, а также повышенный уровень miR-223 в лимфоцитах периферической крови нелеченых больных ХЛЛ по сравнению с лечеными пациентами. Заключение. Выявлены различия уровня экспрессии miR-155 и miR-223 в зависимости от хромосомных аберраций и проведения полихимиотерапии. Полученные предварительные итоги являются заделом для последующих более крупных исследований уровней miR у пациентов с ХЛЛ в зависимости от особенностей течения и лечения заболевания.

1. Ratti M., Lampis A., Ghidini M., Salati M., Mirchev M.B., Valeri N., Hahne J.C. MicroRNAs (miRNAs) and Long Non-Coding RNAs (lncRNAs) as New Tools for Cancer Therapy: First Steps from Bench to Bedside. Target Oncol. 2020; 15(3): 261–78. doi: 10.1007/s11523-020-00717-x.

2. Aziz F., Chakraborty A., Khan I., Monts J. Relevance of miR-223 as Potential Diagnostic and Prognostic Markers in Cancer. Biology (Basel). 2022; 11(2): 249. doi: 10.3390/biology11020249.

3. Pashangzadeh S., Motallebnezhad M., Vafashoar F., Khalvandi A., Mojtabavi N. Implications the Role of miR-155 in the Pathogenesis of Autoimmune Diseases. Front Immunol. 2021; 12. doi: 10.3389/fimmu.2021.669382.

4. Alaggio R., Amador C., Anagnostopoulos I., Attygalle A.D., Araujo I.B.O., Berti E., Bhagat G., Borges A.M., Boyer D., Calaminici M., Chadburn A., Chan J.K.C., Cheuk W., Chng W.J., Choi J.K., Chuang S.S., Coupland S.E., Czader M., Dave S.S., de Jong D., Du M.Q., Elenitoba-Johnson K.S., Ferry J., Geyer J., Gratzinger D., Guitart J., Gujral S., Harris M., Harrison C.J., Hartmann S., Hochhaus A., Jansen P.M., Karube K., Kempf W., Khoury J., Kimura H., Klapper W., Kovach A.E., Ku-mar S., Lazar A.J., Lazzi S., Leoncini L., Leung N., Leventaki V., Li X.Q., Lim M.S., Liu W.P., Louissaint A., Marcogliese A., Medeiros L.J., Michal M., Miranda R.N., Mitteldorf C., Montes-Moreno S., Morice W., Nardi V., Naresh K.N., Natkunam Y., Ng S.B., Oschlies I., Ott G., Parrens M., Pulitzer M., Rajkumar S.V., Rawstron A.C., Rech K., Rosenwald A., Said J., Sarkozy C., Sayed S., Saygin C., Schuh A., Sewell W., Siebert R., Sohani A.R., Tooze R., Traverse-Glehen A., Vega F., Vergier B., Wechalekar A.D., Wood B., Xerri L., Xiao W. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Lymphoid Neoplasms. Leukemia. 2022; 36(7): 1720–48. doi: 10.1038/s41375-022-01620-2. Erratum in: Leukemia. 2023; 37(9): 1944–51.

5. Никитин Е.А., Бялик Т.Е., Зарицкий А.Ю., Исебер Л., Капланов К.Д., Лопаткина Т.Н., Луговская С.А., Мухортова О.В., Османов Е.А., Поддубная И.В., Самойлова О.С., Стадник Е.А., Фалалеева Н.А., Байков В.В., Ковригина А.М., Невольских А.А., Иванов С.А., Хайлова Ж.В., Геворкян Т.Г. Хронический лимфоцитарный лейкоз/лимфома из малых лимфоцитов. Современная онкология. 2020; 22(3): 24–44. doi: 10.26442/18151434.2020.3.200385.

6. Casabonne D., Benavente Y., Seifert J., Costas L., Armesto M., Arestin M., Besson C., Hosnijeh F.S., Duell E.J., Weiderpass E., Masala G., Kaaks R., Canzian F., Chirlaque M.D., Perduca V., Mancini F.R., Pala V., Trichopoulou A., Karakatsani A., La Vecchia C., Sánchez M.J., Tumino R., Gunter M.J., Amiano P., Panico S., Sacerdote C., Schmidt J.A., Boeing H., Schulze M.B., Barricarte A., Riboli E., Olsen A., Tjønneland A., Vermeulen R., Nieters A., Lawrie C.H., de Sanjosé S. Serum levels of hsa-miR-16-5p, hsa-miR-29a-3p, hsa-miR-150-5p, hsa-miR-155-5p and hsa-miR-223-3p and subsequent risk of chronic lymphocytic leukemia in the EPIC study. Int J Cancer. 2020; 147(5): 1315–24. doi: 10.1002/ijc.32894.

7. Mikulkova Z., Manukyan G., Turcsanyi P., Kudelka M., Urbanova R., Savara J., Ochodkova E., Brychtova Y., Molinsky J., Simkovic M., Starostka D., Novak J., Janca O., Dihel M., Ryznerova P., Mohammad L., Papajik T., Kriegova E. Deciphering the complex circulating immune cell microenvironment in chronic lymphocytic leukaemia using patient similarity networks. Sci Rep. 2021; 11(1): 322. doi: 10.1038/s41598-020-79121-4.

8. Cuthill K.M., Zhang Y., Pepper A., Boelen L., Coulter E., Asquith B., Devereux S., Macallan D.C. Identification of proliferative and non-proliferative subpopulations of leukemic cells in CLL. Leukemia. 2022; 36(9): 2233–41. doi: 10.1038/s41375-022-01656-4.

9. Kaur G., Ruhela V., Rani L., Gupta A., Sriram K., Gogia A., Sharma A., Kumar L., Gupta R. RNA-Seq profiling of deregulated miRs in CLL and their impact on clinical outcome. Blood Cancer J. 2020; 10(1): 6. doi: 10.1038/s41408-019-0272-y.

10. Grenda A., Filip A.A., Wąsik-Szczepanek E. Inside the chronic lymphocytic leukemia cell: miRNA and chromosomal aberrations. Mol Med Rep. 2022; 25(2): 65. doi: 10.3892/mmr.2022.12581.

11. Davari N., Ahmadpour F., Kiani A.A., Azadpour M., Asadi Z.T. Evaluation of microRNA-223 and microRNA-125a expression association with STAT3 and Bcl2 genes in blood leukocytes of CLL patients: a case-control study. BMC Res Notes. 2021; 14(1): 21. doi: 10.1186/s13104-020-05428-0.

12. Raeisi F., Mahmoudi E., Dehghani-Samani M., Hosseini S.S.E., Ghahfarrokhi A.M., Arshi A., Forghanparast K., Ghazanfari S. Differential Expression Profile of miR-27b, miR-29a, and miR-155 in Chronic Lymphocytic Leukemia and Breast Cancer Patients. Mol Ther Oncolytics. 2020; 16: 230–7. doi: 10.1016/j.omto.2020.01.004.

13. Autore F., Ramassone A., Stirparo L., Pagotto S., Fresa A., Innocenti I., Visone R., Laurenti L. Role of microRNAs in Chronic Lymphocytic Leukemia. Int J Mol Sci. 2023; 24(15): 12471. doi: 10.3390/ijms241512471.

14. Anelli L., Zagaria A., Specchia G., Musto P., Albano F. Dysregulation of miRNA in Leukemia: Exploiting miRNA Expression Profiles as Biomarkers. Int J Mol Sci. 2021; 22(13): 7156. doi: 10.3390/ijms22137156.

15. Hallek M., Cheson B.D., Catovsky D., Caligaris-Cappio F., Dighiero G., Döhner H., Hillmen P., Keating M.J., Montserrat E., Rai K.R., Kipps T.J.; International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood. 2008; 111(12): 5446–56. doi: 10.1182/blood-2007-06-093906. Erratum in: Blood. 2008; 112(13): 5259.

16. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. Под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. М., 2016. 324 с.

17. Tang F., Chu L., Shu W., He X., Wang L., Lu M. Selection and validation of reference genes for quantitative expression analysis of miRNAs and mRNAs in Poplar. Plant Methods. 2019; 15: 35. doi: 10.1186/s13007-019-0420-1.

18. Li A.L., Chung T.S., Chan Y.N., Chen C.L., Lin S.C., Chiang Y.R., Lin C.H., Chen C.C., Ma N. microRNA expression pattern as an ancillary prognostic signature for radiotherapy. J Transl Med. 2018; 16(1): 341. doi: 10.1186/s12967-018-1711-4.

19. Hu J., Huang S., Liu X., Zhang Y., Wei S., Hu X. miR-155: An Important Role in Inflammation Response. J Immunol Res. 2022. doi: 10.1155/2022/7437281.

20. Turk A., Calin G.A., Kunej T. MicroRNAs in Leukemias: A Clinically Annotated Compendium. Int J Mol Sci. 2022; 23(7): 3469. doi: 10.3390/ijms23073469.

21. Papageorgiou S.G., Kontos C.K., Diamantopoulos M.A., Bouchla A., Glezou E., Bazani E., Pappa V., Scorilas A. MicroRNA-155-5p Overexpression in Peripheral Blood Mononuclear Cells of Chronic Lymphocytic Leukemia Patients Is a Novel, Independent Molecular Biomarker of Poor Prognosis. Dis Markers. 2017. doi: 10.1155/2017/2046545.

22. Chen N., Feng L., Lu K., Li P., Lv X., Wang X. STAT6 phosphorylation upregulates microRNA-155 expression and subsequently enhances the pathogenesis of chronic lymphocytic leukemia. Oncol Lett. 2019; 18(1): 95–100. doi: 10.3892/ol.2019.10294.

23. Yuan S., Wu Q., Wang Z., Che Y., Zheng S., Chen Y., Zhong X., Shi F. miR-223: An Immune Regulator in Infectious Disorders. Front Immunol. 2021; 12. doi: 10.3389/fimmu.2021.781815.

24. Jiao P., Wang X.P., Luoreng Z.M., Yang J., Jia L., Ma Y., Wei D.W. miR-223: An Effective Regulator of Immune Cell Differentiation and Inflammation. Int J Biol Sci. 2021; 17(9): 2308–22. doi: 10.7150/ijbs.59876.

25. miRBase: the microRNA database [Internet]. The University of Manchester. [cited 2023 Aug 14]. URL: https://mirbase.org.

26. The Nucleotide database [Internet]. National Library of Medicine. [cited 2023 Aug 14]. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/M14486.

27. Kalinina T., Kononchuk V., Alekseenok E., Obukhova D., Sidorov S., Strunkin D., Gulyaeva L. Expression of Estrogen Receptor- and Progesterone Receptor-Regulating MicroRNAs in Breast Cancer. Genes (Basel). 2021; 12(4): 582. doi: 10.3390/genes12040582.