KRAS-мутированный немелкоклеточный рак легкого: новые стратегии терапии

Рак легкого остается одним из наиболее опасных и распространенных видов онкологических заболеваний, требующих постоянного совершенствования методов диагностики и лечения. В попытке добиться большей эффективности для отдельных групп пациентов генетическая неоднородность рака заставляет искать новые терапевтические мишени. Цель исследования – обновление текущих знаний об аденокарциноме легкого с мутацией в гене KRAS, рассмотрение новых возможностей персонализированного лечения KRAS-мутированного НМРЛ и формирование образа российского пациента, которому потенциально показана таргетная терапия. Материал и методы. Проведен поиск доступных литературных источников, опубликованных в базе данных Pubmed, Cochrane Library, Elibrary, включались публикации, относящиеся к 2008–2023 гг. Результаты. В статье рассматриваются молекулярно-генетическое тестирование, в том числе секвенирование следующего поколения NGS, и его роль в определении наличия мутации гена KRAS у пациентов с раком легкого. Также обсуждается эффективность таргетных препаратов: Соторасиб и Адаграсиб, показанная в клинических исследованиях. Механизм их действия направлен на подавление активности мутантного белка KRAS G12C, что позволяет значительно улучшить прогнозы выживаемости пациентов. Нами были получены данные о результатах тестирования 935 пациентов с неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого из различных медицинских центров России, полученные в результате действующих научных программ. У 160 (17,1 %) пациентов была выявлена мутация гена KRAS, из них у 96 (10,3 %) вариант KRAS G12C. Методом ПЦР мутация KRAS была определена у 44 пациентов, NGS (в том числе на платформе FoundationOne) – в 111 случаях. По большинству клинических характеристик, таких как пол, возраст, статус курения, уровень экспрессии pd-l1, наличие ко-мутаций (ТР53, STK11, KEAP1), пациенты из реальной практики в значительной мере соответствуют клиническим характеристикам пациентов, включенных в исследование CodeBreak100. Заключение. Результаты исследований подтверждают высокую эффективность Соторасиба и Адаграсиба для пациентов с мутацией KRAS G12C, открывают новые перспективы в лечении рака легкого. Полученные клинические данные российских пациентов демонстрируют соответствие портрету пациента из регистрационных исследований данных препаратов. Это еще раз подчеркивает необходимость расширения спектра молекулярно-генетического тестирования для своевременного выявления данной группы и назначения им максимально эффективного лечения.

1. Prior I.A., Hood F.E., Hartley J.L. The Frequency of Ras Mutations in Cancer. Cancer Res. 2020; 80(14): 2969–74. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-19-3682.

2. BiernackaA., Tsongalis P.D., PetersonJ.D., deAbreu F.B., BlackC.C., Gutmann E.J., Liu X., Tafe L.J., Amos C.I., Tsongalis G.J. The potential utility of re-mining results of somatic mutation testing: KRAS status in lung adenocarcinoma. Cancer Genet. 2016; 209(5): 195–8. doi: 10.1016/j.cancergen.2016.03.001.

3. Ettinger D.S., Wood D.E., Aisner D.L., Akerley W., Bauman J.R., Bharat A., Bruno D.S., Chang J.Y., Chirieac L.R., D’Amico T.A., DeCamp M., Dilling T.J., Dowell J., Gettinger S., Grotz T.E., Gubens M.A., Hegde A., Lackner R.P., Lanuti M., Lin J., Loo B.W., Lovly C.M., Maldonado F., Massarelli E., Morgensztern D., Ng T., Otterson G.A., Pacheco J.M., Patel S.P., Riely G.J., Riess J., Schild S.E., Shapiro T.A., Singh A.P., Stevenson J., Tam A., Tanvetyanon T., Yanagawa J., Yang S.C., Yau E., Gregory K., Hughes M. Non-Small Cell Lung Cancer, Version 3.2022, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2022; 20(5):497–530. doi: 10.6004/jnccn.2022.0025.

4. Злокачественное новообразование бронхов и легкого. Клинические рекомендации. Министерство здравоохранения Российской Федерации. 2021.

5. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guide-lines®). Non-Small Cell Lung Cancer. Version 1.2024.

6. Kessler D., Gmachl M., Mantoulidis A., Martin L.J., Zoephel A., Mayer M., Gollner A., Covini D., Fischer S., Gerstberger T., Gmaschitz T., Goodwin C., Greb P., Häring D., Hela W., Hoffmann J., Karolyi-Oezguer J., Knesl P., Kornigg S., Koegl M., Kousek R., Lamarre L., Moser F., Munico-Martinez S., Peinsipp C., Phan J., Rinnenthal J., Sai J., Salamon C., Scherbantin Y., Schipany K., Schnitzer R., Schrenk A., Sharps B., Siszler G., Sun Q., Waterson A., Wolkerstorfer B., Zeeb M., Pearson M., Fesik S.W., McConnell D.B. Drugging an undruggable pocket on KRAS. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019; 116(32): 15823–9. doi: 10.1073/pnas.1904529116.

7. Malumbres M., Barbacid M. RAS oncogenes: the first 30 years. Nat Rev Cancer. 2003; 3(6): 459–65. doi: 10.1038/nrc1097. Erratum in: Nat Rev Cancer. 2003; 3(9): 708.

8. Friedlaender A., Drilon A., Weiss G.J., Banna G.L., Addeo A. KRAS as a druggable target in NSCLC: Rising like a phoenix after decades of development failures. Cancer Treat Rev. 2020; 85. doi: 10.1016/j.ctrv.2020.101978.

9. Ferrer I., Zugazagoitia J., Herbertz S., John W., Paz-Ares L., Schmid-Bindert G. KRAS-Mutant non-small cell lung cancer: From biology to therapy. Lung Cancer. 2018; 124: 53–64. doi: 10.1016/j.lungcan.2018.07.013.

10. Román M., Baraibar I., López I., Nadal E., Rolfo C., Vicent S., Gil-Bazo I. KRAS oncogene in non-small cell lung cancer: clinical perspectives on the treatment of an old target. Mol Cancer. 2018; 17(1): 33. doi: 10.1186/s12943-018-0789-x.

11. Poulin E.J., Bera A.K., Lu J., Lin Y.J., Strasser S.D., Paulo J.A., Huang T.Q., Morales C., Yan W., Cook J., Nowak J.A., Brubaker D.K., Joughin B.A., Johnson C.W., DeStefanis R.A., Ghazi P.C., Gondi S., Wales T.E., Iacob R.E., Bogdanova L., Gierut J.J., Li Y., Engen J.R., Perez-Mancera P.A., Braun B.S., Gygi S.P., Lauffenburger D.A., Westover K.D., Haigis K.M. Tissue-Specific OncogenicActivity of KRASA146T. Cancer Discov. 2019;9(6): 738–55. doi: 10.1158/2159-8290.CD-18-1220.

12. Yuan T.L., Amzallag A., Bagni R., Yi M., Afghani S., Burgan W., Fer N., Strathern L.A., Powell K., Smith B., Waters A.M., Drubin D., Thomson T., Liao R., Greninger P., Stein G.T., Murchie E., Cortez E., Egan R.K., Procter L., Bess M., Cheng K.T., Lee C.S., Lee L.C., Fellmann C., Stephens R., Luo J., Lowe S.W., Benes C.H., McCormick F. Differential Effector Engagement by Oncogenic KRAS. Cell Rep. 2018; 22(7): 1889–902. doi: 10.1016/j.celrep.2018.01.051.

13. Muñoz-Maldonado C., Zimmer Y., Medová M. A Comparative Analysis of Individual RAS Mutations in Cancer Biology. Front Oncol. 2019; 9: 1088. doi: 10.3389/fonc.2019.01088.

14. Riely G.J., Kris M.G., Rosenbaum D., Marks J., Li A., Chitale D.A., Nafa K., Riedel E.R., Hsu M., Pao W., Miller V.A., Ladanyi M. Frequency and distinctive spectrum of KRAS mutations in never smokers with lung adenocarcinoma. Clin Cancer Res. 2008; 14(18): 5731–4. doi:10.1158/1078-0432.CCR-08-0646.

15. Slebos R.J., Hruban R.H., Dalesio O., Mooi W.J., Offerhaus G.J., Rodenhuis S. Relationship between K-ras oncogene activation and smoking in adenocarcinoma of the human lung. J Natl Cancer Inst. 1991; 83(14):1024–7. doi: 10.1093/jnci/83.14.1024.

16. Cox A.D., Fesik S.W., Kimmelman A.C., Luo J., Der C.J. Drugging the undruggable RAS: Mission possible? Nat Rev Drug Discov. 2014;13(11): 828–51. doi: 10.1038/nrd4389.

17. Ryan M.B., Corcoran R.B. Therapeutic strategies to target RAS-mutant cancers. Nat Rev Clin Oncol. 2018; 15(11): 709–20. doi: 10.1038/s41571-018-0105-0.

18. Awad M.M., Gadgeel S.M., Borghaei H., Patnaik A., Yang J.C., Powell S.F., Gentzler R.D., Martins R.G., Stevenson J.P., Altan M., Jalal S.I., Panwalkar A., Gubens M., Sequist L.V., Saraf S., Zhao B., Piperdi B., Langer C.J. Long-Term Overall Survival From KEYNOTE-021 Cohort G: Pemetrexed and Carboplatin With or Without Pembrolizumab as First-Line Therapy for Advanced Nonsquamous NSCLC. J Thorac Oncol. 2021; 16(1): 162–8. doi: 10.1016/j.jtho.2020.09.015.

19. Ostrem J.M., Peters U., Sos M.L., Wells J.A., Shokat K.M. K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions. Nature. 2013; 503(7477): 548–51. doi: 10.1038/nature12796.

20. Lito P., Solomon M., Li L.S., Hansen R., Rosen N. Allele-specific inhibitors inactivate mutant KRAS G12C by a trapping mechanism. Science. 2016; 351(6273): 604–8. doi: 10.1126/science.aad6204.

21. Janes M.R., Zhang J., Li L.S., Hansen R., Peters U., Guo X., Chen Y., Babbar A., Firdaus S.J., Darjania L., Feng J., Chen J.H., Li S., Li S., Long Y.O., Thach C., Liu Y., Zarieh A., Ely T., Kucharski J.M., Kessler L.V., Wu T., Yu K., Wang Y., Yao Y., Deng X., Zarrinkar P.P., Brehmer D., Dhanak D., Lorenzi M.V., Hu-Lowe D., Patricelli M.P., Ren P., Liu Y. Targeting KRAS Mutant Cancers with a Covalent G12C-Specific Inhibitor. Cell. 2018; 172(3): 578–89. doi: 10.1016/j.cell.2018.01.006.

22. Zeng M., Lu J., Li L., Feru F., Quan C., Gero T.W., Ficarro S.B., Xiong Y., Ambrogio C., Paranal R.M., Catalano M., Shao J., Wong K.K., Marto J.A., Fischer E.S., Jänne P.A., Scott D.A., Westover K.D., Gray N.S. Potent and Selective Covalent Quinazoline Inhibitors of KRAS G12C. Cell Chem Biol. 2017; 24(8): 1005–16. doi: 10.1016/j.chembiol.2017.06.017.

23. Liu J., Kang R., Tang D. The KRAS-G12C inhibitor: activity and resistance. Cancer Gene Therapy. 2022; 29: 875–8. doi: 10.1038/s41417-021-00383-9.

24. Dy G.K., Govindan R., Velcheti V., Falchook G.S., Italiano A., Wolf J., Sacher A.G., Takahashi T., Ramalingam S.S., Dooms C., Kim D.W., Addeo A., Desai J., Schuler M., Tomasini P., Hong D.S., Lito P., Tran Q., Jones S., Anderson A., Hindoyan A., Snyder W., Skoulidis F., Li B.T. Long-Term Outcomes and Molecular Correlates of Sotorasib Efficacy in Patients With Pretreated KRAS G12C-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer: 2-Year Analysis of CodeBreaK 100. J Clin Oncol. 2023; 41(18): 3311–7. doi: 10.1200/JCO.22.02524.

25. Canon J., Rex K., SaikiA.Y., Mohr C., Cooke K., Bagal D., Gaida K., Holt T., Knutson C.G., Koppada N., Lanman B.A., Werner J., Rapaport A.S., San Miguel T., Ortiz R., Osgood T., Sun J.R., Zhu X., McCarter J.D., Volak L.P., Houk B.E., Fakih M.G., O’Neil B.H., Price T.J., Falchook G.S., Desai J., Kuo J., Govindan R., Hong D.S., Ouyang W., Henary H., Arvedson T., Cee V.J., Lipford J.R. The clinical KRAS(G12C) inhibitor AMG 510 drives anti-tumour immunity. Nature. 2019; 575(7781): 217–23. doi: 10.1038/s41586-019-1694-1.

26. Jänne P.A., Riely G.J., Gadgeel S.M., Heist R.S., Ou S.I., Pacheco J.M., Johnson M.L., Sabari J.K., Leventakos K., Yau E., Bazhenova L., Negrao M.V., Pennell N.A., Zhang J., Anderes K., Der-Torossian H., Kheoh T., Velastegui K., Yan X., Christensen J.G., Chao R.C., Spira A.I. Adagrasib in Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring a KRASG12C Mutation. N Engl J Med. 2022; 387(2): 120–31. doi: 10.1056/NEJ-Moa2204619.

27. Ou S.I., Jänne P.A., Leal T.A., Rybkin I.I., Sabari J.K., Barve M.A., Bazhenova L., Johnson M.L., Velastegui K.L., Cilliers C., Christensen J.G., Yan X., Chao R.C., Papadopoulos K.P. First-in-Human Phase I/IB Dose-Finding Study of Adagrasib (MRTX849) in Patients with Advanced KRASG12C Solid Tumors (KRYSTAL-1). J Clin Oncol. 2022; 40(23):2530–8. doi: 10.1200/JCO.21.02752.

28. Skoulidis F., Li B.T., Dy G.K., Price T.J., Falchook G.S., Wolf J., Italiano A., Schuler M., Borghaei H., Barlesi F., Kato T., Curioni-Fonte-cedro A., Sacher A., Spira A., Ramalingam S.S., Takahashi T., Besse B., Anderson A., Ang A., Tran Q., Mather O., Henary H., Ngarmchamnanrith G., Friberg G., Velcheti V., Govindan R. Sotorasib for Lung Cancers with KRAS p.G12C Mutation. N Engl J Med. 2021; 384(25): 2371–81. doi: 10.1056/NEJMoa2103695.

29. Hong D.S., Fakih M.G., Strickler J.H., Desai J., Durm G.A., Shapiro G.I., Falchook G.S., Price T.J., Sacher A., Denlinger C.S., Bang Y.J., Dy G.K., Krauss J.C., Kuboki Y., Kuo J.C., Coveler A.L., Park K., Kim T.W., Barlesi F., Munster P.N., Ramalingam S.S., Burns T.F., Meric-Bernstam F., Henary H., Ngang J., Ngarmchamnanrith G., Kim J., Houk B.E., Canon J., Lipford J.R., Friberg G., Lito P., Govindan R., Li B.T. KRASG12C Inhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors. N Engl J Med. 2020;383(13): 1207–17. doi: 10.1056/NEJMoa1917239.

30. Scheffler M., Ihle M.A., Hein R., Merkelbach-Bruse S., Scheel A.H., Siemanowski J., Brägelmann J., Kron A., Abedpour N., Ueckeroth F., Schüller M., Koleczko S., Michels S., Fassunke J., Pasternack H., Heydt C., Serke M., Fischer R., Schulte W., Gerigk U., Nogova L., Ko Y.D., Abdulla D.S.Y., Riedel R., Kambartel K.O., Lorenz J., Sauerland I., Randerath W., Kaminsky B., Hagmeyer L., Grohé C., Eisert A., Frank R., Gogl L., Schaepers C., Holzem A., Hellmich M., Thomas R.K., Peifer M., Sos M.L., Büttner R., Wolf J. K-ras Mutation Subtypes in NSCLC and Associated Co-occuring Mutations in Other Oncogenic Pathways. J Thorac Oncol. 2019; 14(4): 606–16. doi: 10.1016/j.jtho.2018.12.013.

31. Dunnett-Kane V., Nicola P., Blackhall F., Lindsay C. Mechanisms of resistance to KRAS(G12C) inhibitors. Cancers. 2021; 13: 151.