Иммуногистохимические показатели серозных карцином яичников и возможный механизм развития резистентности к препаратам платины

Цель исследования – определение информативности иммуногистохимических показателей серозных карцином яичников и их статистических связей после неоадъювантного лечения для оценки развития резистентности опухолей к платиносодержащим режимам адъювантной полихимиотерапии (АПХТ). Материалы и методы. Проводили иммуногистохимическое исследование опухолевой ткани у больных серозным раком яичников высокой степени злокачественности IIIC–IV стадии в возрасте 49–72 лет, чувствительных (n=59) и резистентных (n=22) к платиносодержащим режимам адъювантной полихимиотерапии, у которых был отмечен положительный эффект на неоадъювантную терапию. В ткани опухолей яичников, полученной на этапе хирургического вмешательства после неоадъювантной полихимиотерапии, изучали иммуногистохимические показатели пролиферативной активности (Ki67), экспрессии белка эксцизионной репарации ДНК ERCC1 и белков семейства АВС-транспортеров – Pgp и BCRP, а также статистические связи между этими показателями (коэффициент ранговой корреляции Спирмена). Результаты. На этапе хирургического лечения после эффективной неоадъювантной полихимиотерапии в серозных карциномах яичников, продемонстрировавших в дальнейшем резистентность к платиносодержащим режимам полихимиотерапии, отмечены более выраженные признаки активности процессов пролиферации, репарации ДНК и эффлюкса ксенобиотиков по сравнению с опухолями, сохранившими платиночувствительность. При этом более чем в 40 % случаев наблюдалось совпадение диапазонов значений исследованных показателей в опухолях с различной чувствительностью к препаратам платины. Показано, что экспрессия белков-транспортеров, превышающая 60 % для BCRP и 65 % для Pgp, предшествует развитию резистентности к адъювантному лечению с карбоплатином. В исследуемых группах наблюдались различия по числу, направленности и выраженности статистических связей между изученными показателями. Наиболее значительные отличия отмечены для корреляционной связи Ki67 – BCRP, имевшей противоположную направленность в группах с различной чувствительностью к адъювантному лечению с карбоплатином. Заключение. Получена комплексная иммуногистохимическая характеристика серозных карцином яичников после неоадъювантной полихимиотерапии, продемонстрировавших впоследствии различную чувствительность к платиносодержащим режимам адъювантной полихимиотерапии, с оценкой прогностического значения изученных показателей. Прогностическое значение в отношении эффекта АПХТ могут иметь выявленные критические уровни экспрессии Pgp и BCRP в ткани опухоли. Результаты корреляционного анализа позволяют предполагать связь формирования платинорезистентности с изменением характера регуляторных отношений между пролиферативной активностью и транспортными процессами в ткани опухоли.

1. Молекулярно-генетические подтипы рака яичников: перспективы дальнейших исследований. Вопросы онкологии. 2019; 65(1): 56–62.

2. Motohara T., Yoshida G.J., Katabuchi H. The hallmarks of ovarian cancer stem cells and niches: Exploring their harmonious interplay in therapy resistance. Semin Cancer Biol. 2021; 77: 182–93. doi: 10.1016/j.semcancer.2021.03.038.

3. Колесников Е.Н., Максимов А.Ю., Кит О.И., Кутилин Д.С. Зависимость общей и безрецидивной выживаемости больных от молекулярно-генетического подтипа плоскоклеточного рака пищевода. Вопросы онкологии. 2019; 65(5): 691–700. doi: 10.37469/0507-3758-2019-65-5-691-700.

4. Yu L., Jiang R., Chen W., Liu Ya., Wang, G., Xin Gong X., Wang Yo. Novel prognostic indicator combining inflammatory indicators and tumor markers for gastric cancer. World J Surg Onc. 2023; 21(1). doi: 10.1186/s12957-023-02926-w.

5. Golubeva V.A., Nepomuceno T.C., Monteiro A.N.A. Germline Missense Variants in BRCA1: New Trends and Challenges for Clinical Annotation. Cancers (Basel). 2019; 11(4): 522. doi: 10.3390/cancers11040522.

6. Steffensen K.D., Smoter M., Waldstrøm M., Grala B., Bodnar L., Stec R., Szczylik C., Jakobsen A. Resistance to first line platinum paclitaxel chemotherapy in serous epithelial ovarian cancer: The prediction value of ERCC1 and Tau expression. Int J Oncol. 2014; 44(5): 1736–44. doi: 10.3892/ijo.2014.2311.

7. Богуш Т.А., Попова А.С., Дудко Е.А., Богуш Е.А., Тюляндина А.С., Тюляндин С.А., Давыдов М.И. ERCC1 как маркер резистентности рака яичников к препаратам платины. Антибиотики и химиотерапия. 2015; 60(3–4): 42–50.

8. Богуш Т.А., Стенина М.Б., Богуш Е.А., Заркуа В.Т., Калюжный С.А., Мамичев И.А., Тюляндина А.С., Тюляндин С.А. Количественные показатели экспрессии ERCC1 в ткани серозного рака яичников и эффективность I линии химиотерапии с включением препаратов платины. Антибиотики и химиотерапия. 2018; 63(1–2): 24–31.

9. Bao Y., Yang B., Zhao J., Shen S., Gao J. Role of common ERCC1 polymorphisms in cisplatin-resistant epithelial ovarian cancer patients: A study in Chinese cohort. Int J Immunogenet. 2020; 47(5): 443–53. doi: 10.1111/iji.12484.

10. Lu D., Shi H.C., Wang Z.X., Gu X.W., Zeng Y.J. Multidrug resistance-associated biomarkers PGP, GST-pi, Topo-II and LRP as prognostic factors in primary ovarian carcinoma. Br J Biomed Sci. 2011; 68(2): 69–74. doi: 10.1080/09674845.2011.11730326.

11. Xiao H., Zheng Yo., Ma L., Tian L., Sun Q. Clinically-Relevant ABC Transporter for Anti-Cancer Drug Resistance. Front Pharmacol. 2021; 12. doi: 10.3389/fphar.2021.648407.

12. Muriithi W., Macharia L.W., Heming C.P., Echevarria J.L., Nyachieo A., Filho P.N., Neto V.M. ABC transporters and the hallmarks of cancer: roles in cancer aggressiveness beyond multidrug resistance. Cancer Biol Med. 2020; 17(2): 253–69. doi: 10.20892/j.issn.2095-3941.2019.0284.

13. Glass L. Synchronization and rhythmic processes in physiology. Nature. 2001; 410(6825): 277–84 doi: 10.1038/35065745.

14. Михайлов Н.Ю., Гаркави Л.Х., Мащенко Н.М., Жукова Г.В. Исследование связи параметров лейкоцитарной формулы крови с частотными характеристиками сигнала пульсовой волны. Биофизика. 2012; 57(1): 99–104. doi: 10.1134/S0006350912010150.

15. Тюляндина А.С., Коломиец Л.А., Морхов К.Ю., Нечушкина В.М., Покатаев И.А., Румянцев А.А., Тюляндин С.А., Урманчеева А.Ф., Хохлова С.В. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака яичников, первичного рака брюшины и рака маточных труб. Злокачественные опухоли. 2022; 12(3s2-1): 198–211. doi: 10.18027/2224-5057-2022-12-3s2-198-211.

16. Rodolakis I., Pergialiotis V., Liontos M., Haidopoulos D., Loutradis D., Rodolakis A., Bamias A., Thomakos N. Chemotherapy Response Score in Ovarian Cancer Patients: An Overview of Its Clinical Utility. J Clin Med. 2023; 12(6): 2155. doi: 10.3390/jcm12062155.

17. Лушников Е.Ф., Абросимов А.Ю., Двинских Н.Ю. Патоморфоз опухолей человека. М., 2021. 224 с.

18. Guo C., Lu M., Chen J. An evaluation of time series summary statistics as features for clinical prediction tasks. BMC Med Inform Decis Mak. 2020; 48. doi: 10.1186/s12911-020-1063-x