Мутации в «горячих» точках генов FLT3, NPM1, IDH1, IDH2 и DNMT3A при остром миелоидном лейкозе

Цель исследования – систематизация и представление современных данных о распространенности, сочетанности и клиническом значении мутаций в «горячих» точках генов FLT3, NPM1, IDH1, IDH2, DNMT3A при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ). Материал и методы. Проведен поиск доступных отечественных и зарубежных литературных источников, опубликованных в базах данных PubMed и РИНЦ за последние 10 лет. Найдено 509 источников. Из анализа были исключены публикации типа «Письма редактору» и «Комментарии» на опубликованные работы, исследования на животных и клеточных моделях, а также работы по вторичному ОМЛ, ОМЛ/миелодиспластическому синдрому. Использовались в основном более свежие работы с доступным полным текстом публикации на русском или английском языке. В результате в данную статью были включены 66 работ. Выполнен анализ результатов высокопроизводительного секвенирования (NGS) образцов ОМЛ (1 567 взрослых пациентов и 144 детей), представленных в C-Bioportal for cancer genomics database (C-Bioportal). Результаты. В опубликованных научных исследованиях имеют место различный спектр одновременно исследуемых мутаций, разные методические подходы и небольшой объем исследуемых выборок пациентов с ОМЛ. Установлено, что на момент диагностики заболевания у больных может быть выявлено несколько драйверных мутаций в генах NPM1, IDH1/2, FLT3 и DNMT3A, что подразумевает их молекулярный синергизм, способствующий развитию опухоли. Имеющиеся данные свидетельствуют о накоплении рекуррентных мутаций генов DNMT3A, NPM1, FLT3, IDH1 и IDH2 при лейкозогенезе, начиная от этапа клонального гемопоэза неустановленного значения и заканчивая дебютом ОМЛ или его рецидивом. Согласно результатам анализа C-Bioportal, на момент диагностики заболевания у 46,6 % больных имеются изолированные или сочетанные прогностически значимые мутации DNMT3A р.R882, NPM1 р.W288cfs*12, FLT3-ITD и FLT3-TKD, IDH1 р.R132, а также IDH2 р.R140; у 35 % – мутации, для которых разработаны препараты таргетного воздействия (ингибиторы FLT3, IDH1 и IDH2); в каждом пятом (18,1 %) случае ОМЛ может быть обнаружена NPM1 р.W288cfs*12, которая используется в качестве самостоятельной мишени для молекулярной оценки минимальной остаточной болезни (МОБ), а в трети случаев – мишени для оценки МОБ, которые должны исследоваться в сочетании с дополнительными маркерами (FLT3-ITD и FLT3-TKD, IDH1 р.R132, IDH2 р.R140). Заключение. В связи с тем, что в реальной клинической практике до настоящего времени NGS остаётся малодоступным для пациентов методом, целесообразно скринирование популяции пациентов с ОМЛ на наличие имеющих клиническое значение мутаций в «горячих» точках рекуррентно мутирующих генов NPM1, IDH1/2, FLT3 и DNMT3A.

1. Клинические рекомендации: Острые миелоидные лейкозы. 2024. [cited 2025 Feb 10]. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/131_2.

2. Zhou Y., Huang G., Cai X., Liu Y., Qian B., Li D. Global, regional, and national burden of acute myeloid leukemia, 1990–2021: a systematic analysis for the global burden of disease study 2021. Biomark Res. 2024; 12(1): 101. doi: 10.1186/s40364-024-00649-y.

3. Состояние онкологической помощи населению России в 2022 году. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. М., 2023. 252 с.

4. Anderson L.J., Girguis M., Kim E., Shewale J., Braunlin M., Werther W., Hidalgo-Lopez J.E., Zaman F., Kim C. A temporal and multinational assessment of acute myeloid leukemia (AML) cancer incidence, survival, and disease burden. Leuk Lymphoma. 2024; 65(10): 1482–92. doi: 10.1080/10428194.2024.2360536.

5. Khoury J.D., Solary E., Abla O., Akkari Y., Alaggio R., Apperley J.F., Bejar R., Berti E., Busque L., Chan J.K.C., Chen W., Chen X., Chng W.J., Choi J.K., Colmenero I., Coupland S.E., Cross N.C.P., De Jong D., Elghetany M.T., Takahashi E., Emile J.F., Ferry J. Fogelstrand L., Fontenay M., Germing U., Gujral S., Haferlach T., Harrison C., Hodge J.C., Hu S., Jansen J.H., Kanagal-Shamanna R., Kantarjian H.M., Kratz C.P., Li X.Q., Lim M.S., Loeb K., Loghavi S., Marcogliese A., Meshinchi S., Michaels P., Naresh K.N., Natkunam Y., Nejati R., Ott G., Padron E., Patel K.P., Patkar N., Picarsic J., Platzbecker U., Roberts I., Schuh A., Sewell W., Siebert R., Tembhare P., Tyner J., Verstovsek S., Wang W., Wood B., Xiao W., Yeung C., Hochhaus A. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Myeloid and Histiocytic/Dendritic Neoplasms. Leukemia. 2022; 36(7): 1703–19. doi: 10.1038/s41375-022-01613-1.

6. Montoro J., Balaguer-Roselló A., Sanz J. Recent advances in allogeneic transplantation for acute myeloid leukemia. Curr Opin Oncol. 2023; 35(6): 564–73. doi: 10.1097/CCO.0000000000000992.

7. Yu J., Li Y., Zhang D., Wan D., Jiang Z. Clinical implications of recurrent gene mutations in acute myeloid leukemia. Exp Hematol Oncol. 2020; 9: 4. doi: 10.1186/s40164-020-00161-7.

8. Виноградов А.В., Резайкин А.В., Салахов Д.Р., Иощенко С.Е., Сергеев А.Г. Сравнительный анализ результатов типирования молекулярных повреждений гена NPM1 при острых миелоидных лейкозах с использованием прямого автоматического секвенирования и иммуногистохимического метода. Вестник Уральской медицинской академической науки. 2013; 4: 124–27. EDN: RUGZCT.

9. Виноградов А.В., Резайкин А.В., Сазонов С.В., Сергеев А.Г. Клинико-патогенетическая характеристика мутаций генов DNMT3A, FLT3, KIT, NPM1, NRAS, TP53 и WT1 у больных острыми миелоидными лейкозами в возрастной группе 15–45 лет. Гены и клетки. 2018; XIII(3): 70–74. doi: 10.23868/201811036. EDN: YXDIUX.

10. Кашлакова А.И., Паровичникова Е.Н., Бидерман Б.В., Сидорова Ю.В., Чабаева Ю.А., Троицкая В.В., Лукьянова И.А., Кохно А.В., Соколов А.Н., Судариков А.Б., Обухова Т.Н., Савченко В.Г. Определение молекулярно-генетического профиля у взрослых больных острыми миелоидными лейкозами методом секвенирования нового поколения. Гематология и трансфузиология. 2020; 65(4): 444–59. doi: 10.35754/0234-5730-2020-65-4-444-459. EDN: TXIHDT.

11. Раджабова А.М., Волошин С.В., Мартынкевич И.С., Кузяева А.А., Шуваев ВА., Мотыко Е.В., Кувшинов А.Ю., Фоминых М.С., Шмидт А.В., Полушкина Л.Б., Бакай М.П., Тиранова С.А., Потихонова Н.А., Зенина М.Н., Кудряшова С.А., Балашова В.А., Чубукина Ж.В., Успенская О.С., Карягина Е.В., Богданов А.Н., Чечеткин А.В. Роль мутаций гена FLT3 при острых миелоидных лейкозах: влияние на течение заболевания и результаты терапии. Гены и клетки. 2019; 14(1): 55–61. doi: 10.23868/201903007. EDN: UZRFBM.

12. Петрова Е.В., Мартынкевич И.С., Полушкина Л.Б., Мартыненко Л.С., Иванова М.П., Цыбакова Н.Ю., Клеина Е.В., Шабанова Е.С., Чечеткин А.В., Абдулкадыров К.М. Клинические, гематологические и молекулярно-генетические особенности острых миелоидных лейкозов с мутациями в генах FLT3, CKIT, NRAS и NPM1. Гематология и трансфузиология. 2016; 61(2): 72–80. doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-2-72-80. EDN: VZVYAD.

13. Виноградов А.В., Резайкин А.В., Салахов Д.Р., Изотов Д.В., Иощенко С.Е., Сергеев А.Г. Детекция мутаций генов DNMT3A, FLT3, KIT, KRAS, NRAS, NPM1, TP53 и WT1 при острых миелоидных лейкозах с нормальным кариотипом бластных клеток. Вестник уральской медицинской академической науки. 2016; 2: 89–101. doi: 10.22138/2500-0918-2016-14-2-89-101. EDN: WJBJHV.

14. Gao J.,Aksoy B.A., Dogrusoz U., Dresdner G., Gross B., Sumer S.O., Sun Y., Jacobsen A., Sinha R., Larsson E., Cerami E., Sander C., Schultz N. Integrative analysis of complex cancer genomics and clinical profiles using the cBioPortal. Sci Signal. 2013; 6(269). doi: 10.1126/scisignal.2004088.

15. DiNardo C.D., Cortes J.E. Mutations in AML: prognostic and therapeutic implications. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2016; (1): 348–55. doi: 10.1182/asheducation-2016.1.348.

16. Döhner H., Wei A.H., Appelbaum F.R., Craddock C., DiNardo C.D., Dombret H., Ebert B.L., Fenaux P., Godley L.A., Hasserjian R.P., Larson R.A., Levine R.L., Miyazaki Y., Niederwieser D., Ossenkoppele G., Röllig C., Sierra J., Stein E.M., Tallman M.S., Tien H.F., Wang J., Wierzbowska A., Löwenberg B. Diagnosis and management of AML in adults: 2022 recommendations from an international expert panel on behalf of the ELN. Blood. 2022; 140(12): 1345–77. doi: 10.1182/blood.2022016867.

17. Bouligny I.M., Maher K.R., Grant S. Secondary-Type Mutations in Acute Myeloid Leukemia: Updates from ELN 2022. Cancers (Basel). 2023; 15(13): 3292. doi: 10.3390/cancers15133292.

18. Byun J.M., Yoo S.J., Kim H.J., Ahn J.S., Koh Y., Jang J.H., Yoon S.S. IDH1/2 mutations in acute myeloid leukemia. Blood Res. 2022; 57(1): 13–19. doi: 10.5045/br.2021.2021152.

19. Greif P.A., Konstandin N.P., Metzeler K.H., Herold T., Pasalic Z., Ksienzyk B., Dufour A., Schneider F., Schneider S., Kakadia P.M., Braess J., Sauerland M.C., Berdel W.E., Büchner T., Woermann B.J., Hiddemann W., Spiekermann K., Bohlander S.K. RUNX1 mutations in cytogenetically normal acute myeloid leukemia are associated with a poor prognosis and up-regulation of lymphoid genes. Haematologica. 2012; 97(12): 1909–15. doi: 10.3324/haematol.2012.064667.

20. Welch J.S. Patterns of mutations in TP53 mutated AML. Best Pract Res Clin Haematol. 2018; 31(4): 379–83. doi: 10.1016/j.beha.2018.09.010.

21. Su L., Shi Y.Y., Liu Z.Y., Gao S.J. Acute Myeloid Leukemia With CEBPA Mutations: Current Progress and Future Directions. Front Oncol. 2022; 12. doi: 10.3389/fonc.2022.806137.

22. Stubbins R.J., Francis A., Kuchenbauer F.C., Sanford D. Management of Acute Myeloid Leukemia: A Review for General Practitioners in Oncology. Curr. Oncol. 2022; 29(9): 6245–59. doi.:10.3390/curroncol29090491.

23. Liao M., Chen R., Yang Y., He H., Xu L., Jiang Y., Guo Z., He W., Jiang H., Wang J. Aging-elevated inflammation promotes DNMT3A R878H-driven clonal hematopoiesis. Acta Pharm Sin B. 2022; 12(2): 678–91. doi: 10.1016/j.apsb.2021.09.015.

24. Sendžikaitė G., Hanna C.W., Stewart-Morgan K.R., Ivanova E., Kelsey G. A DNMT3A PWWP mutation leads to methylation of bivalent chromatin and growth retardation in mice. Nat Commun. 2019; 10(1): 1884. doi: 10.1038/s41467-019-09713-w.

25. Anteneh H., Fang J., Song J. Structural basis for impairment of DNA methylation by the DNMT3AR882H mutation. Nat Commun. 2020; 11(1): 2294. doi: 10.1038/s41467-020-16213-9.

26. Emperle M., Adam S., Kunert S., Dukatz M., Baude A., Plass C., Rathert P., Bashtrykov P., Jeltsch A. Mutations of R882 change flanking sequence preferences of the DNA methyltransferase DNMT3A and cellular methylation patterns. Nucleic Acids Res. 2019; 47(21): 11355–67. doi: 10.1093/nar/gkz911.

27. Wakita S., Marumo A., Morita K., Kako S., Toya T., Najima Y., Doki N., Kanda J., Kuroda J., Mori S., Satake A., Usuki K., Ueki T., Uoshima N., Kobayashi Y., Kawata E., Nakayama K., Nagao Y., Shono K., Shibusawa M., Tadokoro J., Hagihara M., Uchiyama H., Uchida N., Kubota Y., Kimura S., Nagoshi H., Ichinohe T., Kurosawa S., Motomura S., Hashimoto A., Muto H., Sato E., Ogata M., Mitsuhashi K., Ando J., Tashiro H., Sakaguchi M., Yui S., Arai K., Kitano T., Miyata M., Arai H., Kanda M., Itabashi K., Fukuda T., Kanda Y., Yamaguchi H. Mutational analysis of DNMT3A improves the prognostic stratification of patients with acute myeloid leukemia. Cancer Sci. 2023; 14(4): 1297–308. doi: 10.1111/cas.15720.

28. Yang X., Wang X., Yang Y., Li Z., Chen Y., Shang S., Wang Y. DNMT3Amutation promotes leukemia development through NAM-NAD metabolic reprogramming. J Transl Med. 2023; 21(1): 481. doi: 10.1186/s12967-023-04323-z.

29. Oñate G., Bataller A., Garrido A., Hoyos M., Arnan M., Vives S., Coll R., Tormo M., Sampol A., Escoda L., Salamero O., Garcia A., Bargay J., Aljarilla A., Nomdedeu J.F., Esteve J., Sierra J., Pratcorona M. Prognostic impact of DNMT3A mutation in acute myeloid leukemia with mutated NPM1. Blood Adv. 2022; 6(3): 882–90. doi: 10.1182/bloodadvances.2020004136.

30. Metzeler K.H., Walker A., Geyer S., Garzon R., Klisovic R.B., Bloomfield C.D., Blum W., Marcucci G. DNMT3Amutations and response to the hypomethylating agent decitabine in acute myeloid leukemia. Leukemia. 2012; 26(5): 1106–7. doi: 10.1038/leu.2011.342.

31. Chu X., Zhong L., Dan W., Wang X., Zhang Z., Liu Z., Lu Y., Shao X., Zhou Z., Chen S., Liu B. DNMT3A R882H mutation drives daunorubicin resistance in acute myeloid leukemia via regulating NRF2/ NQO1 pathway. Cell Commun Signal. 2022; 20(1): 168. doi: 10.1186/s12964-022-00978-1.

32. Sharma N., Liesveld J.L. NPM 1 Mutations in AML-The Landscape in 2023. Cancers (Basel). 2023; 15(4): 1177. doi: 10.3390/cancers15041177.

33. Stein E.M., DiNardo C.D., Fathi A.T., Pollyea D.A., Stone R.M., Altman J.K., Roboz G.J., Patel M.R., Collins R., Flinn I.W., Sekeres M.A., Stein A.S., Kantarjian H.M., Levine R.L., Vyas P., MacBeth K.J., Tosolini A., VanOostendorp J., Xu Q., Gupta I., Lila T., Risueno A., Yen K.E., Wu B., Attar E.C., Tallman M.S., de Botton S. Molecular remission and response patterns in patients with mutant-IDH2 acute myeloid leukemia treated with enasidenib. Blood. 2019; 133(7): 676–87. doi: 10.1182/blood-2018-08-869008.

34. Gilliland D.G., Griffin J.D. The roles of FLT3 in hematopoiesis and leukemia. Blood. 2002; 100(5): 1532–42. doi: 10.1182/blood-2002-02-0492.

35. Daver N., Schlenk R.F., Russell N.H., Levis M.J. Targeting FLT3 mutations in AML: review of current knowledge and evidence. Leukemia. 2019; 33(2): 299–312. doi: 10.1038/s41375-018-0357-9.

36. Kiyoi H., Kawashima N., Ishikawa Y. FLT3 mutations in acute myeloid leukemia: Therapeutic paradigm beyond inhibitor development. Cancer Sci. 2020; 111(2): 312–22. doi: 10.1111/cas.14274.

37. Linch D.C., Hills R.K., Burnett A.K., Khwaja A., Gale R.E. Impact of FLT3(ITD) mutant allele level on relapse risk in intermediate-risk acute myeloid leukemia. Blood. 2014; 124(2): 273–6. doi: 10.1182/blood-2014-02-554667.

38. Oran B., Cortes J., Beitinjaneh A., Chen H.C., de Lima M., Patel K., Ravandi F., Wang X., Brandt M., Andersson B.S., Ciurea S., Santos F.P., de Padua Silva L., Shpall E.J., Champlin R.E., Kantarjian H., Borthakur G. Allogeneic Transplantation in First Remission Improves Outcomes Irrespective of FLT3-ITD Allelic Ratio in FLT3-ITD-Positive Acute Myelogenous Leukemia. Biol Blood Marrow Transplant. 2016; 22(7): 1218–26. doi: 10.1016/j.bbmt.2016.03.027.

39. Bill M., Jentzsch M., Bischof L., Kohlschmidt J., Grimm J., Schmalbrock L.K., Backhaus D., Brauer D., Goldmann K., Franke G.N., Vucinic V., Niederwieser D., Mims A.S., Platzbecker U., Eisfeld A.K., Schwind S. Impact of IDH1 and IDH2 mutation detection at diagnosis and in remission in patients withAMLreceiving allogeneic transplantation. Blood Adv. 2023; 7(3): 436–44. doi: 10.1182/bloodadvances.2021005789.

40. Yanada M., Matsuo K., Suzuki T., Kiyoi H., Naoe T. Prognostic significance of FLT3 internal tandem duplication and tyrosine kinase domain mutations for acute myeloid leukemia: a meta‐analysis. Leukemia. 2005; 19(8): 1345–49. doi: 10.1038/sj.leu.2403838.

41. DiNardo C.D., Stein E.M., de Botton S., Roboz G.J., Altman J.K., Mims A.S., Swords R., Collins R.H., Mannis G.N., Pollyea D.A., Donnellan W., Fathi A.T., Pigneux A., Erba H.P., Prince G.T., Stein A.S., Uy G.L., Foran J.M., Traer E., Stuart R.K., Arellano M.L., Slack J.L., Sekeres M.A., Willekens C., Choe S., Wang H., Zhang V., Yen K.E., Kapsalis S.M., Yang H., Dai D., Fan B., Goldwasser M., Liu H., Agresta S., Wu B., Attar E.C., Tallman M.S., Stone R.M., Kantarjian H.M. Durable Remissions with Ivosidenib in IDH1-Mutated Relapsed or Refractory AML. N Engl J Med. 2018; 378(25): 2386–98. doi: 10.1056/NEJMoa1716984.

42. Lu C., Ward P.S., Kapoor G.S., Rohle D., Turcan S.,Abdel-Wahab O., Edwards C.R., Khanin R., Figueroa M.E., Melnick A., Wellen K.E., O’Rourke D.M., Berger S.L., Chan T.A., Levine R.L., Mellinghoff I.K., Thompson C.B. IDH mutation impairs histone demethylation and results in a block to cell differentiation. Nature. 2012; 483(7390): 474–78. doi: 10.1038/nature10860.

43. Махачева Ф.А., Валиев Т.Т. Лечение острых миелоидных лейкозов у детей: современный взгляд на проблему. Онкогематология. 2020; 15(1): 10–27. doi: 10.17650/1818-8346-2020-15-1-10-27. EDN: JKSRWR.

44. Xu Q., Li Y., Lv N., Jing Y., Xu Y., Li Y., Li W., Yao Z., Chen X., Huang S., Wang L., Li Y., Yu L. Correlation Between Isocitrate Dehydrogenase Gene Aberrations and Prognosis of Patients with Acute Myeloid Leukemia: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clin Cancer Res. 2017; 23(15): 4511–22. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-2628.

45. Molenaar R.J., Thota S., Nagata Y., Patel B., Clemente M., Przychodzen B., Hirsh C., Viny A.D., Hosano N., Bleeker F.E., Meggendorfer M., Alpermann T., Shiraishi Y., Chiba K., Tanaka H., van Noorden C.J., Radivoyevitch T., Carraway H.E., Makishima H., Miyano S., Sekeres M.A., Ogawa S., Haferlach T., Maciejewski J.P. Clinical and biological implications of ancestral and non-ancestral IDH1 and IDH2 mutations in myeloid neoplasms. Leukemia. 2015; 29(11): 2134–42. doi: 10.1038/leu.2015.91.

46. Meggendorfer M., Cappelli L.V., Walter W., Haferlach C., Kern W., Falini B., Haferlach T. IDH1R132, IDH2R140 and IDH2R172 in AML: different genetic landscapes correlate with outcome and may influence targeted treatment strategies. Leukemia. 2018; 32(5): 1249–53. doi: 10.1038/s41375-018-0026-z.

47. Middeke J.M., Metzeler K.H., Röllig C., Krämer M., Eckardt J.N., Stasik S., Greif P.A., Spiekermann K., Rothenberg-Thurley M., Krug U., Braess J., Krämer A., Hochhaus A., Brümmendorf T.H., Naumann R., Steffen B., Einsele H., Schaich M., Burchert A., Neubauer A., Görlich D., Sauerland C., Schäfer-Eckart K., Schliemann C., Krause S.W., Hänel M., Frickhofen N., Noppeney R., Kaiser U., Kaufmann M., Kunadt D., Wörmann B., Sockel K., von Bonin M., Herold T., Müller-Tidow C., Platzbecker U., Berdel W.E., Serve H., Baldus C.D., Ehninger G., Schetelig J., Hiddemann W., Bornhäuser M., Stölzel F., Thiede C. Differential impact of IDH1/2 mutational subclasses on outcome in adult AML: results from a large multicenter study. Blood Adv. 2022; 6(5): 1394–405. doi: 10.1182/bloodadvances.2021004934.

48. Kunadt D., Stasik S., Metzeler K.H., Röllig C., Schliemann C., Greif P.A., Spiekermann K., Rothenberg-Thurley M., Krug U., Braess J., Krämer A., Hochhaus A., Scholl S., Hilgendorf I., Brümmendorf T.H., Jost E., Steffen B., Bug G., Einsele H., Görlich D., Sauerland C., Schäfer-Eckart K., Krause S.W., Hänel M., Hanoun M., Kaufmann M., Wörmann B., Kramer M., Sockel K., Egger-Heidrich K., Herold T., Ehninger G., Burchert A., Platzbecker U., Berdel W.E., Müller-Tidow C., Hiddemann W., Serve H., Stelljes M., Baldus C.D., Neubauer A., Schetelig J., Thiede C., Bornhäuser M., Middeke J.M., Stölzel F.; A. M. L. Cooperative Group (AMLCG), Study Alliance Leukemia (SAL). Impact of IDH1 and IDH2 mutational subgroups inAMLpatients after allogeneic stem cell transplantation. J Hematol Oncol. 2022; 15(1): 126. doi: 10.1186/s13045-022-01339-8.

49. Pourrajab F., Zare-Khormizi M.R., Hashemi A.S., Hekmatimoghaddam S. Genetic Characterization and Risk Stratification of Acute Myeloid Leukemia. Cancer Manag Res. 2020; 12: 2231–53. doi: 10.2147/CMAR.S242479.

50. Amatangelo M.D., Quek L., Shih A., Stein E.M., Roshal M., David M.D., Marteyn B., Farnoud N.R., de Botton S., Bernard O.A., Wu B., Yen K.E., Tallman M.S., Papaemmanuil E., Penard-Lacronique V., Thakurta A., Vyas P., Levine R.L. Enasidenib induces acute myeloid leukemia cell differentiation to promote clinical response. Blood. 2017; 130(6): 732–41. doi: 10.1182/blood-2017-04-779447.

51. Fathi A.T., DiNardo C.D., Kline I., Kenvin L., Gupta I., Attar E.C., Stein E.M., de Botton S.; AG221-C-001 Study Investigators. Differentiation Syndrome Associated With Enasidenib, a Selective Inhibitor of Mutant Isocitrate Dehydrogenase 2: Analysis of a Phase 1/2 Study. JAMA Oncol. 2018; 4(8): 1106–10. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.4695.

52. Choe S., Wang H., DiNardo C.D., Stein E.M., de Botton S., Roboz G.J., Altman J.K., Mims A.S., Watts J.M., Pollyea D.A., Fathi A.T., Tallman M.S., Kantarjian H.M., Stone R.M., Quek L., Konteatis Z., Dang L., Nicolay B., Nejad P., Liu G., Zhang V., Liu H., Goldwasser M., Liu W., Marks K., Bowden C., Biller S.A., Attar E.C., Wu B. Molecular mechanisms mediating relapse following ivosidenib monotherapy in IDH1-mutant relapsed or refractoryAML. BloodAdv. 2020; 4(9): 1894–905. doi: 10.1182/bloodadvances.2020001503.

53. Mosele F., Remon J., Mateo J., Westphalen C.B., Barlesi F., Lolkema M.P., Normanno N., Scarpa A., Robson M., Meric-Bernstam F., Wagle N., Stenzinger A., Bonastre J., Bayle A., Michiels S., Bièche I., Rouleau E., Jezdic S., Douillard J.Y., Reis-Filho J.S., Dienstmann R., André F. Recommendations for the use of next-generation sequencing (NGS) for patients with metastatic cancers: a report from the ESMO Precision Medicine Working Group. Ann Oncol. 2020; 31(11): 1491–505. doi: 10.1016/j.annonc.2020.07.014.

54. Ferreira-Gonzalez A., Hocum B., Ko G., Shuvo S., Appukkuttan S., Babajanyan S. Next-Generation Sequencing Trends among Adult Patients with Select Advanced Tumor Types:AReal-World Evidence Evaluation. J Mol Diagn. 2024; 26(4): 292–303. doi: 10.1016/j.jmoldx.2024.01.005.

55. Mat Yusoff Y., Ahid F., Abu Seman Z., Abdullah J., Kamaluddin N.R., Esa E., Zakaria Z. Comprehensive analysis of mutations and clonal evolution patterns in a cohort of patients with cytogenetically normal acute myeloid leukemia. Mol Cytogenet. 2021; 14(1): 45. doi: 10.1186/s13039-021-00561-2.

56. Stacey S.N., Zink F., Halldorsson G.H., Stefansdottir L., Gudjonsson S.A., Einarsson G., Hjörleifsson G., Eiriksdottir T., Helgadottir A., Björnsdottir G., Thorgeirsson T.E., Olafsdottir T.A., Jonsdottir I., Gretarsdottir S., Tragante V., Magnusson M.K., Jonsson H., Gudmundsson J., Olafsson S., Holm H., Gudbjartsson D.F., Sulem P., Helgason A., Thorsteinsdottir U., Tryggvadottir L., Rafnar T., Melsted P., Ulfarsson M.Ö., Vidarsson B., Thorleifsson G., Stefansson K. Genetics and epidemiology of mutational barcode-defined clonal hematopoiesis. Nat Genet. 2023; 55(12): 2149–59. doi: 10.1038/s41588-023-01555-z.

57. Morita K., Wang F., Jahn K., Hu T., Tanaka T., Sasaki Y., Kuipers J., Loghavi S., Wang S.A., Yan Y., Furudate K., Matthews J., Little L., Gumbs C., Zhang J., Song X., Thompson E., Patel K.P., Bueso-Ramos C.E., DiNardo C.D., Ravandi F., Jabbour E., Andreeff M., Cortes J., Bhalla K., Garcia-Manero G., Kantarjian H., Konopleva M., Nakada D., Navin N., Beerenwinkel N., Futreal P.A., Takahashi K. Clonal evolution of acute myeloid leukemia revealed by high-throughput single-cell genomics. Nat Commun. 2020; 11(1): 5327. doi: 10.1038/s41467-020-19119-8.

58. Yao Y., Lin X., Wang C., Gu Y., Jin J., Zhu Y., Wang H. Identification of a novel NPM1 mutation in acute myeloid leukemia. Exp Hematol Oncol. 2023; 12(1): 87. doi: 10.1186/s40164-023-00449-4.

59. Schmalbrock L.K., Dolnik A., Cocciardi S., Sträng E., Theis F., Jahn N., Panina E., Blätte T.J., Herzig J., Skambraks S., Rücker F.G., Gaidzik V.I., Paschka P., Fiedler W., Salih H.R., Wulf G., Schroeder T., Lübbert M., Schlenk R.F., Thol F., Heuser M., Larson R.A., Ganser A., Stunnenberg H.G., Minucci S., Stone R.M., Bloomfield C.D., Döhner H., Döhner K., Bullinger L. Clonal evolution of acute myeloid leukemia with FLT3-ITD mutation under treatment with midostaurin. Blood. 2021; 137(22): 3093–104. doi: 10.1182/blood.2020007626.

60. Miles L.A., Bowman R.L., Merlinsky T.R., Csete I.S., Ooi A.T., Durruthy-Durruthy R., Bowman M., Famulare C., Patel M.A., Mendez P., Ainali C., Demaree B., Delley C.L., Abate A.R., Manivannan M., Sahu S., Goldberg A.D., Bolton K.L., Zehir A., Rampal R., Carroll M.P., Meyer S.E., Viny A.D., Levine R.L. Single-cell mutation analysis of clonal evolution in myeloid malignancies. Nature. 2020; 587(7834): 477–82. doi: 10.1038/s41586-020-2864-x.

61. Grimm J., Bill M., Jentzsch M., Beinicke S., Häntschel J., Goldmann K., Schulz J., Cross M., Franke G.N., Behre G., Vucinic V., Pönisch W., Lange T., Niederwieser D., Schwind S. Clinical impact of clonal hematopoiesis in acute myeloid leukemia patients receiving allogeneic transplantation. Bone Marrow Transplant. 2019; 54(8): 1189–97. doi: 10.1038/s41409-018-0413-0.

62. Heuser M., Freeman S.D., Ossenkoppele G.J., Buccisano F., Hourigan C.S., Ngai L.L., Tettero J.M., Bachas C., Baer C., Béné M.C., Bücklein V., Czyz A., Denys B., Dillon R., Feuring-Buske M., Guzman M.L., Haferlach T., Han L., Herzig J.K., Jorgensen J.L., Kern W., Konopleva M.Y., Lacombe F., Libura M., Majchrzak A., Maurillo L., Ofran Y., Philippe J., Plesa A., Preudhomme C., Ravandi F., Roumier C., Subklewe M., Thol F., van de Loosdrecht A.A., van der Reijden B.A., Venditti A., Wierzbowska A., Valk P.J.M., Wood B.L., Walter R.B., Thiede C., Döhner K., Roboz G.J., Cloos J. 2021 Update on MRD in acute myeloid leukemia: a consensus document from the European LeukemiaNet MRD Working Party. Blood. 2021; 138(26): 2753–67. doi: 10.1182/blood.2021013626.

63. Walter R.B., Ofran Y., Wierzbowska A., Ravandi F., Hourigan C.S., Ngai L.L., Venditti A., Buccisano F., Ossenkoppele G.J., Roboz G.J. Measurable residual disease as a biomarker in acute myeloid leukemia: theoretical and practical considerations. Leukemia. 2021; 35(6): 1529–38. doi: 10.1038/s41375-021-01230-4.

64. Thol F., Gabdoulline R., Liebich A., Klement P., Schiller J., Kandziora C., Hambach L., Stadler M., Koenecke C., Flintrop M., Pankratz M., Wichmann M., Neziri B., Büttner K., Heida B., Klesse S., Chaturvedi A., Kloos A., Göhring G., Schlegelberger B., Gaidzik V.I., Bullinger L., Fiedler W., Heim A., Hamwi I., Eder M., Krauter J., Schlenk R.F., Paschka P., Döhner K., Döhner H., Ganser A., Heuser M. Measurable residual disease monitoring by NGS before allogeneic hematopoietic cell transplantation in AML. Blood. 2018; 132(16): 1703–13. doi: 10.1182/blood-2018-02-829911.

65. Volchkov E.V., Khozyainova A.A., Gurzhikhanova M.K., Larionova I.V., Matveev V.E., Evseev D.A., Ignatova A.K., Menyailo M.E., Venyov D.A., Vorobev R.S., Semchenkova A.A., Olshanskaya Y.V., Denisov E.V., Maschan M.A. Potential value of high-throughput single-cell DNAsequencing of Juvenile myelomonocytic leukemia: report of two cases. NPJ Syst Biol Appl. 2023; 9(1): 41. doi: 10.1038/s41540-023-00303-7.

66. García-Álvarez M., Yeguas A., Jiménez C., Medina-Herrera A., González-Calle V., Hernández-Ruano M., Maldonado R., Aires I., Casquero C., Sánchez-Villares I., Balanzategui A., Sarasquete M.E., Alcoceba M., Vidriales M.B., González-Díaz M., García-Sanz R., Chillón M.C. Single-Cell DNA Sequencing and Immunophenotypic Profiling to Track Clonal Evolution in an Acute Myeloid Leukemia Patient. Biomedicines. 2023; 12(1): 66. doi: 10.3390/biomedicines12010066.