Анализ дефицита гомологичной рекомбинации при раке предстательной железы

Актуальность. Мутации в генах репарации ДНК по механизму гомологичной рекомбинации (Homologous Recombination Repair, HRR) (BRCA2, ATM, CHEK2, NBN и др.) обнаруживаются у 20–25 % пациентов с метастатическим раком предстательной железы (РПЖ) и служат основанием для назначения терапии PARP-ингибиторами. Чувствительность к этим препаратам обусловлена дефицитом гомологичной рекомбинации (Homologous Recombination Deficiency, HRD) в опухоли. Роль повреждений в иных генах, помимо BRCA1/2, в возникновении HRD до сих пор полностью не выяснена. Цель исследования – оценить присутствие дефицита гомологичной рекомбинации ДНК при РПЖ с мутациями в разных генах HRR. Материал и методы. Парные образцы опухолевой и нормальной ДНК от 272 пациентов с РПЖ были исследованы при помощи таргетной NGS-панели HiSNP Ultra Panel v1.0 (Nanodigmbio). На основании полученных профилей нарушений копийности был определен индекс HRD, объединяющий 3 характеристики хромосомной нестабильности: количество протяженных участков потери гетерозиготности (LOH), хромосомных разрывов между фрагментами разной копийности длиной более 10 Мб (LST) и участков аллельного дисбаланса в области теломер (TAI). Величина индекса HRD была сопоставлена в разных категориях РПЖ при помощи критерия Манна–Уитни. Результаты. В число исследованных случаев вошли 58 РПЖ с патогенными/предположительно патогенными мутациями в хотя бы одном из 34 генов HRR и 214 РПЖ без мутаций HRR. Медиана индекса HRD в группах опухолей с мутациями BRCA2, ATM, CHEK2, другими мутациями HRR и без мутаций HRR составила 41,0, 22,5, 7,5, 14,0 и 9,0 соответственно. В BRCA2-ассоциированных опухолях индекс HRD был достоверно выше, чем во всех перечисленных категориях РПЖ (p<0,01 для всех сравнений), кроме случаев с мутациями ATM, для которых отличие не достигло формального уровня значимости (p=0,051). Дефицит гомологичной рекомбинации, определенный как индекс HRD≥25, наблюдался в 19/58 (32,8 %) РПЖ c мутациями HRR и в 40/214 (18,7 %) опухолях без мутаций HRR (p=0.03). В опухолях без мутаций HRR индекс HRD был значительно выше при наличии соматических мутаций TP53 (p<0,0001). Заключение. В отличие от РПЖ c мутациями BRCA2, большинство опухолей c мутациями в генах CHEK2, NBN, BLM, FANCM, BRCA1 не характеризуются выраженным дефицитом гомологичной рекомбинации. В случае повреждений гена ATM примерно половина РПЖ имеет высокий индекс HRD. Определение индекса HRD позволяет выявить значительное число (5–19 %, в зависимости от выбранного порогового значения) опухолей с HRD среди РПЖ, не содержащих мутаций в генах HRR.

1. Носов А.К., Рева С.А., Беркут М.В. Современные представления о терапии метастатического рака простаты. Практическая онкология 2019; 20(2): 123–36. doi: 10.31917/2002123. EDN: WWKXTY.

2. Fenor de la Maza M.D., Pérez Gracia J.L., Miñana B., Castro E. PARP inhibitors alone or in combination for prostate cancer. Ther Adv Urol. 2024; 16. doi: 10.1177/17562872241272929.

3. Davies H., Glodzik D., Morganella S., Yates L.R., Staaf J., Zou X., Ramakrishna M., Martin S., Boyault S., Sieuwerts A.M., Simpson P.T., King T.A., Raine K., Eyfjord J.E., Kong G., Borg Å., Birney E., Stunnenberg H.G., van de Vijver M.J., Børresen-Dale A.L., Martens J.W., Span P.N., Lakhani S.R., Vincent-Salomon A., Sotiriou C., Tutt A., Thompson A.M., Van Laere S., Richardson A.L., Viari A., Campbell P.J., Stratton M.R., Nik-Zainal S. HRDetect is a predictor of BRCA1 and BRCA2 deficiency based on mutational signatures. Nat Med. 2017; 23(4): 517–25. doi: 10.1038/nm.4292.

4. Polak P., Kim J., Braunstein L.Z., Karlic R., Haradhavala N.J., Tiao G., Rosebrock D., Livitz D., Kübler K., Mouw K.W., Kamburov A., Maruvka Y.E., Leshchiner I., Lander E.S., Golub T.R., Zick A., Orthwein A., Lawrence M.S., Batra R.N., Caldas C., Haber D.A., Laird P.W., Shen H., Ellisen L.W., D’Andrea A.D., Chanock S.J., Foulkes W.D., Getz G. A mutational signature reveals alterations underlying deficient homologous recombination repair in breast cancer. Nat Genet. 2017; 49(10): 1476–86. https://doi.org/10.1038/ng.3934.

5. Quigley D.A., Dang H.X., Zhao S.G., Lloyd P., Aggarwal R., Alumkal J.J., Foye A., Kothari V., Perry M.D., Bailey A.M., Playdle D., Barnard T.J., Zhang L., Zhang J., Youngren J.F., Cieslik M.P., Parolia A., Beer T.M., Thomas G., Chi K.N., Gleave M., Lack N.A., Zoubeidi A., Reiter R.E., Rettig M.B., Witte O., Ryan C.J., Fong L., Kim W., Friedlander T., Chou J., Li H., Das R., Li H., Moussavi-Baygi R., Goodarzi H., Gilbert L.A., Lara P.N. Jr, Evans C.P., Goldstein T.C., Stuart J.M., Tomlins S.A., Spratt D.E., Cheetham R.K., Cheng D.T., Farh K., Gehring J.S., Hakenberg J., Liao A., Febbo P.G., Shon J., Sickler B., Batzoglou S., Knudsen K.E., He H.H., Huang J., Wyatt A.W., Dehm S.M., Ashworth A., Chinnaiyan A.M., Maher C.A., Small E.J., Feng F.Y. Genomic Hallmarks and Structural Variation in Metastatic Prostate Cancer. Cell. 2018; 174(3): 758–69. doi: 10.1016/j.cell.2018.06.039. Erratum in: Cell. 2018; 175(3): 889. doi: 10.1016/j.cell.2018.10.019.

6. Telli M.L., Timms K.M., Reid J., Hennessy B., Mills G.B., Jensen K.C., Szallasi Z., Barry W.T., Winer E.P., Tung N.M., Isakoff S.J., Ryan P.D., Greene-Colozzi A., Gutin A., Sangale Z., Iliev D., Neff C., Abkevich V., Jones J.T., Lanchbury J.S., Hartman A.R., Garber J.E., Ford J.M., Silver D.P., Richardson A.L. Homologous Recombination Deficiency (HRD) Score Predicts Response to Platinum-Containing Neoadjuvant Chemotherapy in Patients with Triple-Negative Breast Cancer. Clin Cancer Res. 2016; 22(15): 3764–73. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-2477.

7. Isakoff S.J., Mayer E.L., He L., Traina T.A., Carey L.A., Krag K.J., Rugo H.S., Liu M.C., Stearns V., Come S.E., Timms K.M., Hartman A.R., Borger D.R., Finkelstein D.M., Garber J.E., Ryan P.D., Winer E.P., Goss P.E., Ellisen L.W. TBCRC009: A Multicenter Phase II Clinical Trial of Platinum Monotherapy With Biomarker Assessment in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. J Clin Oncol. 2015; 33(17): 1902–9. doi: 10.1200/JCO.2014.57.6660.

8. Mirza M.R., Monk B.J., Herrstedt J., Oza A.M., Mahner S., Redondo A., Fabbro M., Ledermann J.A., Lorusso D., Vergote I., Ben-Baruch N.E., Marth C., Mądry R., Christensen R.D., Berek J.S., Dørum A., Tinker A.V., du Bois A., González-Martín A., Follana P., Benigno B., Rosenberg P., Gilbert L., Rimel B.J., Buscema J., Balser J.P., Agarwal S., Matulonis U.A.; ENGOT-OV16/NOVA Investigators. Niraparib Maintenance Therapy in Platinum-Sensitive, Recurrent Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2016; 375(22): 2154–64. doi: 10.1056/NEJMoa1611310.

9. Swisher E.M., Lin K.K., Oza A.M., Scott C.L., Giordano H., Sun J., Konecny G.E., Coleman R.L., Tinker A.V., O’Malley D.M., Kristeleit R.S., Ma L., Bell-McGuinn K.M., Brenton J.D., Cragun J.M., Oaknin A., Ray-Coquard I., Harrell M.I., Mann E., Kaufmann S.H., Floquet A., Leary A., Harding T.C., Goble S., Maloney L., Isaacson J., Allen A.R., Rolfe L., Yelensky R., Raponi M., McNeish I.A. Rucaparib in relapsed, platinum-sensitive high-grade ovarian carcinoma (ARIEL2 Part 1): an international, multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017; 18(1): 75–87. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30559-9.

10. Coleman R.L., Oza A.M., Lorusso D., Aghajanian C., Oaknin A., Dean A., Colombo N., Weberpals J.I., Clamp A., Scambia G., Leary A., Holloway R.W., Gancedo M.A., Fong P.C., Goh J.C., O’Malley D.M., Armstrong D.K., Garcia-Donas J., Swisher E.M., Floquet A., Konecny G.E., McNeish I.A., Scott C.L., Cameron T., Maloney L., Isaacson J., Goble S., Grace C., Harding T.C., Raponi M., Sun J., Lin K.K., Giordano H., Ledermann J.A.; ARIEL3 investigators. Rucaparib maintenance treatment for recurrent ovarian carcinoma after response to platinum therapy (ARIEL3): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2017; 390(10106): 1949–61. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32440-6. Erratum in: Lancet. 2017; 390(10106): 1948. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32702-2.

11. SokolenkoA.P., Gorodnova T.V., Bizin I.V., Kuligina E.S., Kotiv K.B., Romanko A.A., Ermachenkova T.I., Ivantsov A.O., Preobrazhenskaya E.V., Sokolova T.N., Broyde R.V., Imyanitov E.N. Molecular predictors of the outcome of paclitaxel plus carboplatin neoadjuvant therapy in high-grade serous ovarian cancer patients. Cancer Chemother Pharmacol. 2021; 88(3): 439–50. doi: 10.1007/s00280-021-04301-6.

12. Lotan T.L., Kaur H.B., Salles D.C., Murali S., Schaeffer E.M., Lanchbury J.S., Isaacs W.B., Brown R., Richardson A.L., Cussenot O., Cancel-Tassin G., Timms K.M., Antonarakis E.S. Homologous recombination deficiency (HRD) score in germline BRCA2-versus ATM-altered prostate cancer. Mod Pathol. 2021; 34(6): 1185–93. doi: 10.1038/s41379-020-00731-4.

13. Sokol E.S., Pavlick D., Khiabanian H., Frampton G.M., Ross J.S., Gregg J.P., Lara P.N., Oesterreich S., Agarwal N., Necchi A., Miller V.A., Alexander B., Ali S.M., Ganesan S., Chung J.H. Pan-Cancer Analysis of BRCA1 and BRCA2 Genomic Alterations and Their Association With Genomic Instability as Measured by Genome-Wide Loss of Heterozygosity. JCO Precis Oncol. 2020; 4: 442–65. doi: 10.1200/po.19.00345.

14. van der Auwera G.A., Carneiro M.O., Hartl C., Poplin R., DelAngelG.,Levy-MoonshineA.,JordanT.,ShakirK.,RoazenD.,ThibaultJ., Banks E., Garimella K.V., Altshuler D., Gabriel S., DePristo M.A. From FastQ data to high confidence variant calls: the Genome Analysis Toolkit best practices pipeline. Curr Protoc Bioinformatics. 2013; 43(1110). doi: 10.1002/0471250953.bi1110s43.

15. Stopsack K.H. Efficacy of PARP Inhibition in Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer is Very Different with Non-BRCA DNA Repair Alterations: Reconstructing Prespecified Endpoints for Cohort B from the Phase 3 PROfound Trial of Olaparib. Eur Urol. 2021; 79(4): 442–45. doi: 10.1016/j.eururo.2020.09.024.

16. Póti Á., Gyergyák H., Németh E., Rusz O., Tóth S., Kovácsházi C., Chen D., Szikriszt B., Spisák S., Takeda S., Szakács G., Szallasi Z., Richardson A.L., Szüts D. Correlation of homologous recombination deficiency induced mutational signatures with sensitivity to PARP inhibitors and cytotoxic agents. Genome Biol. 2019; 20(1). doi: 10.1186/s13059-019-1867-0.

17. Fallah J., Xu J., Weinstock C., Gao ., Heiss B.L., Maguire W.F., Chang E., Agrawal S., Tang S., Amiri-Kordestani L., Pazdur R., Kluetz P.G., Suzman D.L. Efficacy of Poly(ADP-ribose) Polymerase Inhibitors by Individual Genes in Homologous Recombination Repair Gene-Mutated Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer:AUS Food and Drug Administration Pooled Analysis. J Clin Oncol. 2024; 42(14): 1687–98. doi: 10.1200/JCO.23.02105.

18. Mateo J., Porta N., Bianchini D., McGovern U., Elliott T., Jones R., Syndikus I., Ralph C., Jain S., Varughese M., Parikh O., Crabb S., Robinson A., McLaren D., Birtle A., Tanguay J., Miranda S., Figueiredo I., Seed G., Bertan C., Flohr P., Ebbs B., Rescigno P., Fowler G., Ferreira A., Riisnaes R., Pereira R., Curcean A., Chandler R., Clarke M., Gurel B., Crespo M., Nava Rodrigues D., Sandhu S., Espinasse A., Chatfield P., Tunariu N., Yuan W., Hall E., Carreira S., de Bono J.S. Olaparib in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer with DNA repair gene aberrations (TOPARP-B): a multicentre, open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2020; 21(1): 162–74. doi: 10.1016/S1470-2045-(19)30684-9.

19. Zhao D., Wang A., Li Y., Cai X., Zhao J., Zhang T., Zhao Y., Dong Y., Zhou F., Li Y., Wang J. Establishing the homologous recombination score threshold in metastatic prostate cancer patients to predict the efficacy of PARP inhibitors. J Natl Cancer Cent. 2024; 4(3): 280–87. doi: 10.1016/j.jncc.2024.05.005.

20. Decker B., Karyadi D.M., Davis B.W., Karlins E., Tillmans L.S., Stanford J.L., Thibodeau S.N., Ostrander E.A. Biallelic BRCA2 Mutations Shape the Somatic Mutational Landscape of Aggressive Prostate Tumors. Am J Hum Genet. 2016; 98(5): 818–29. doi: 10.1016/j.ajhg.2016.03.003.

21. Nguyen L., Martens J.W.M., Van Hoeck A., Cuppen E. Pan-cancer landscape of homologous recombination deficiency. Nat Commun. 2020; 11(1). doi: 10.1038/s41467-020-19406-4.

22. Barnett E.S., Schultz N., Stopsack K.H., Lam E.T., Arfe A., Lee J., Zhao J.L., Schonhoft J.D., Carbone E.A., Keegan N.M., Wibmer A., Wang Y., Solit D.B., Abida W., Wenstrup R., Scher H.I. Analysis of BRCA2 Copy Number Loss and Genomic Instability in Circulating Tumor Cells from Patients with Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer. Eur Urol. 2023; 83(2): 112–20. doi: 10.1016/j.eururo.2022.08.010.

23. Takamatsu S., Brown J.B., Yamaguchi K., Hamanishi J., Yamanoi K., Takaya H., Kaneyasu T., Mori S., Mandai M., Matsumura N. Utility of Homologous Recombination Deficiency BiomarkersAcross Cancer Types. JCO Precis Oncol. 2022; 6. doi: 10.1200/PO.22.00085.

24. Zhu S., Zhao J., Nie L., Yin W., Zhang Y., Zhao F., Ni Y., Zhang X., Wang Z., Dai J., Liu Z., Chen J., Zeng Y., Wang Z., Sun G., Liang J., Zhao X., Zhu X., Tao R., Yang J., He B., Chen N., Shen P., Zeng H. Homologous recombination deficiency (HRD) score in aggressive prostatic adenocarcinoma with or without intraductal carcinoma of the prostate (IDC-P). BMC Med. 2022; 20(1). doi: 10.1186/s12916-022-02430-0.