Молекулярно-генетические предикторы прогрессирования трижды негативного рака молочной железы

Введение. Трижды негативный рак молочной железы (ТНРМЖ) – группа злокачественных опухолей молочной железы с неблагоприятным прогнозом и различными молекулярно-генетическими характеристиками. При данном заболевании гены определяют принадлежность пациенток к кластерам, отличающимся прогнозом. Работы, в которых гены рассматривались бы как факторы риска прогрессирования, немногочисленны. Цель исследования – определить гены ТНРМЖ, которые ассоциируются с высоким риском прогрессирования, и оценить их прогностическую значимость. Материал и методы. В исследование включено 246 пациенток с ТНРМЖ. В качестве панели генов использовались 45 генов. Методика молекулярно-генетического исследования заключалась в предварительном выделении РНК с последующей амплификацией кДНК в режиме реального времени методом ПЦР. Средние значения уровня экспрессии генов рассчитывали как меры центральной тенденции числового значения с 95 % доверительным интервалом. Значимость влияния генов на риск прогрессирования (локорегионарный рецидив или отдаленное метастазирование) оценивали с помощью формирования линейной дискриминантной функции и построения ROC-кривой. Оценку взаимосвязи генов с клинико-морфологическими параметрами проводили с помощью корреляционного анализа (критерий χ² Пирсона и ρ Спирмена). После определения пороговых значений уровня экспрессии генов и последующего ранжирования пациенток на группы с высоким и низким уровнями экспрессии генов проводили анализ выживаемости сформированных групп (кривые Каплана–Майера). При сравнении кривых выживаемости использовался логранговый критерий. Все расчеты были выполнены на персональном компьютере с использованием прикладных программ Microsoft Excel 2010, «Статистика 19.0» (StatSoft Inc., USA), MedCalc (версия 20). Различия между двумя сравниваемыми группами считали статистически значимыми при р≤0,05. Результаты. Методом дискриминантного анализа было отобрано два гена, которые ассоциировались с локорегионарным рецидивом: PGR (p=0,007) и AR (p=0,001), и один ген, который ассоциировался с отдаленными метастазами, – FOXA1 (p=0,001). Были установлены статистически значимые (р<0,05) связи между экспрессией анализируемых генов со степенью злокачественности (Grade) и уровнем пролиферативной активности опухоли (Ki67). Низкие значения уровня экспрессии PGR (≤-6,4), AR (≤-4,7), FOXA1(≤-4,4) ассоциировались с увеличением общей выживаемости. Заключение. У пациенток с ТНРМЖ PGR и AR являются предикторами локорегионарного рецидива, FOXA1 – отдаленного метастазирования. Экспрессия PGR, AR, FOXA1 статистически значимо коррелировала со степенью злокачественности и Ki67. Низкие значения экспрессии генов ассоциировались с благоприятным прогнозом.

1. Kennecke H., Yerushalmi R., Woods R., Cheang M.С.U., Voduc D., Speers C.H., Nielsen T.O., Gelmon K. Metastatic behavior of breast cancer subtypes. J. Clin Oncol. 2010; 28(20): 3271–77. doi: 10.1200/JCO.2009.25.9820.

2. Li X., Yang J., Peng L., Sahin A.A., Huo L., Ward K.C., O’Regan R., Torres M.A., Meisel J.L. Triple-negative breast cancer has worse over-all survival and cause-specific survival than non-triple-negative breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2017; 161(2): 279–87. doi: 10.1007/s10549-016-4059-6.

3. Sporikova Z., Koudelakova V., Trojanec R., Hajduch M. Genetic Markers in Triple-Negative Breast Cancer. Clin Breast Cancer. 2018; 18(5): 841–50. doi: 10.1016/j.clbc.2018.07.023.

4. Howard F.M., Olopade O.I. Epidemiology of Triple-Negative Breast Cancer: A Review. Cancer J. 2021; 27(1): 8–16. doi: 10.1097/PPO.0000000000000500.

5. Cortazar P., Zhang L., Untch M., Mehta K., Costantino J.P., Wolmark N., Bonnefoi H., Cameron D., Gianni L., Valagussa P., Swain S.M., Prowell T., Loibl S., Wickerham D.L., Bogaerts J., Baselga J., Perou C., Blumenthal G., Blohmer J., Mamounas E.P., Bergh J., Semiglazov V., Justice R., Eidtmann H., Paik S., Piccart M., Sridhara R., Fasching P.A., Slaets L., Tang S., Gerber B., Geyer C.E. Jr, Pazdur R., Ditsch N., Rastogi P., Eiermann W., von Minckwitz G. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis. Lancet. 2014; 384(9938): 164–72. doi: 10.1016/S0140-6736(13)62422-8. Erratum in: Lancet. 2019; 393(10175): 986. doi: 10.1016/S0140-6736(18)32772-7.

6. Liedtke C., Mazouni C., Hess K.R., André F., Tordai A., Mejia J.A., Symmans W.F., Gonzalez-Angulo A.M., Hennessy B., Green M., Cristofanilli M., Hortobagyi G.N., Pusztai L. Response to neoadjuvant therapy and long-term survival in patients with triple-negative breast cancer. J Clin Oncol. 2008; 26(8): 1275–81. doi: 10.1200/JCO.2007.14.4147.

7. Metzger-Filho O., Tutt A., de Azambuja E., Saini K.S., Viale G., Loi S., Bradbury I., Bliss J.M., Azim H.A. Jr, Ellis P., Di Leo A., Baselga J., Sotiriou C., Piccart-Gebhart M. Dissecting the heterogeneity of triple-negative breast cancer. J Clin Oncol. 2012; 30(15): 1879–87. doi: 10.1200/JCO.2011.38.2010.

8. Won K.A., Spruck C. Triple-negative breast cancer therapy: Current and future perspectives (Review). Int J Oncol. 2020; 57(6): 1245–61. doi: 10.3892/ijo.2020.5135.

9. Burstein M.D., Tsimelzon A., Poage G.M., Covington K.R., Contreras A., Fuqua S.A., Savage M.I., Osborne C.K., Hilsenbeck S.G., Chang J.C., Mills G.B., Lau C.C., Brown P.H. Comprehensive genomic analysis identifies novel subtypes and targets of triple-negative breast cancer. Clin Cancer Res. 2015; 21(7): 1688–98. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-0432.

10. Lehmann B.D., Bauer J.A., Chen X., Sanders M.E., Chakravarthy A.B., Shyr Y., Pietenpol J.A. Identification of human triple-negative breast cancer subtypes and preclinical models for selection of targeted therapies. J Clin Invest. 2011; 121(7): 2750–67. doi: 10.1172/JCI45014.

11. Liu Y.R., Jiang Y.Z., Xu X.E., Yu K.D., Jin X., Hu X., Zuo W.J., Hao S., Wu J., Liu G.Y., Di G.H., Li D.Q., He X.H., Hu W.G., Shao Z.M. Comprehensive transcriptome analysis identifies novel molecular subtypes and subtype-specific RNAs of triple-negative breast cancer. Breast Cancer Res. 2016; 18(1): 33. doi: 10.1186/s13058-016-0690-8.

12. Perou C.M., Sørlie T., Eisen M.B., van de Rijn M., Jeffrey S.S., Rees C.A., Pollack J.R., Ross D.T., Johnsen H., Akslen L.A., Fluge O., Pergamenschikov A., Williams C., Zhu S.X., Lønning P.E., Børresen-Dale A.L., Brown P.O., Botstein D. Molecular portraits of human breast tumours. Nature. 2000; 406(6797): 747–52. doi: 10.1038/35021093.

13. Lehmann B .D., Colaprico A., Silva T.C., Chen J., Hanbing A., Yunguang B., Huang H., Wang L., James J.L., Balko J.M., Gonzales-Ericsson P.I., Sanders M.E., Zhang B., Pietenpol J.A., Chen X.S. Milti-omics analysis identifies therapeutic vulnerabilities in triple-negative breast cancer subtypes. Nat Commun. 2021; 12. doi: 10.1038/s41467-021-26502-6.

14. Вторушин С.В., Крахмаль Н.В., Завьялова М.В. Тройной негативный рак молочной железы. Современные молекулярно-генетические представления и их клиническое значение. Архив патологии. 2021; 83(2): 46–51. doi: 10.17116/patol20218302146. EDN: DHFZXP.

15. Панченко И.С., Родионов В.В., Бурменская О.В., Кометова В.В., Боженко В.К., Шарафутдинов М.Г., Панченко С.В., Матвеева Л.В. Клинико-морфологические особенности молекулярно-генетических кластеров трижды негативного рака молочной железы. Поволжский онкологический вестник. 2022; 13(1): 8–17. doi: 10.32000/2078-1466-2022-1-8-17. EDN: JEDDYS.

16. Панченко И.С., Родионов В.В., Бурменская О.В., Кометова В.В., Боженко В.К. Молекулярно-генетические кластеры трижды негативного рака молочной железы и их прогностическая значимость. Казанский медицинский журнал. 2023; 104(2): 198–206. doi: 10.17816/KMJ104784. EDN: FWKMTY.

17. Молчанов О.Е., Майстренко Д.Н., Станжевский А.А. Тераностика трижды негативного рака молочной железы: обзор. Лучевая диагностика и терапия. 2023; 14(2): 15–30. doi: 10.22328/2079-5343-2023-14-2-15-30. EDN: PSSHHJ.

18. Sanges F., Floris M., Cossu-Rocca P., Muroni M.R., Pira G., Urru S.A.M., Barrocu R., Gallus S., Bosetti C., D’Incalci M., Manca A., Uras M.G., Medda R., Sollai E., Murgia A., Palmas D., Atzori F., Zinellu A., Cambosu F., Moi T., Ghiani M., Marras V., Santona M.C., Canu L., Valle E., Sarobba M.G., Onnis D., Asunis A., Cossu S., Orrù S., De Miglio M.R. Histologic subtyping affecting outcome of triple negative breast cancer: a large Sardinian population-based analysis. BMC Cancer. 2020; 20(1): 491. doi: 10.1186/s12885-020-06998-9.

19. Ma J., Chen C., Liu S., Ji J., Wu D., Huang P., Wei D., Fan Z., Ren L. Identification of a five genes prognosis signature for triple-negative breast cancer using multi-omics methods and bioinformatics analysis. Cancer Gene Ther. 2022; 29(11): 1578–89. doi: 10.1038/s41417-022-00473-2. Erratum in: Cancer Gene Ther. 2022; 29(11): 1803. doi: 10.1038/s41417-022-00498-7.

20. Hu X.Q., Chen W.L., Ma H.G., Jiang K. Androgen receptor expression identifies patient with favorable outcome in operable triple negative breast cancer. Oncotarget. 2017; 8(34): 56364–74. doi: 10.18632/oncotarget.16913.

21. Grellety T. Cancer du sein triple négatif exprimant le récepteur aux androgènes: de la biologie à la thérapeutique [Androgen receptor-positive triple negative breast cancer: From biology to therapy]. Bull Cancer. 2020; 107(4): 506–16. French. doi: 10.1016/j.bulcan.2019.12.012.

22. Qiu P., Guo Q., Yao Q., Chen J., Lin J. Hsa-mir-3163 and CCNB1 may be potential biomarkers and therapeutic targets for androgen receptor positive triple-negative breast cancer. PLoS One. 2021; 16(11). doi: 10.1371/journal.pone.0254283.

23. Sghaier I., Zidi S., El-Ghali R.M., Daldoul A., Aimagambetova G., Almawi W.Y. Unique ESR1 and ESR2 estrogen receptor gene variants associated with altered risk of triple-negative breast cancer: A case-control study. Gene. 2023; 851. doi: 10.1016/j.gene.2022.146969.

24. Kahl I., Mense J., Finke C., Boller A.L., Lorber C., Győrffy B., Greve B., Götte M., Espinoza-Sánchez N.A. The cell cycle-related genes RHAMM, AURKA, TPX2, PLK1, and PLK4 are associated with the poor prognosis of breast cancer patients. J Cell Biochem. 2022; 123(3): 581–600. doi: 10.1002/jcb.30205.

25. Perez-Balaguer A., Ortiz-Martínez F., García-Martínez A., Pomares-Navarro C., Lerma E., Peiró G. FOXA2 mRNA expression is associated with relapse in patients with Triple-Negative/Basal-like breast carcinoma. Breast Cancer Res Treat. 2015; 153(2): 465–74. doi: 10.1007/s10549-015-3553-6.

26. Yuan Q., Zheng L., Liao Y., Wu G. Overexpression of CCNE1 confers a poorer prognosis in triple-negative breast cancer identified by bioinformatic analysis. World J Surg Oncol. 2021; 19(1): 86. doi: 10.1186/s12957-021-02200-x.

27. Bai Y., Yuan F., Yu J., Si Y., Zheng Y., Li D. A BIRC5High COD1Low Cancer Tissue Phenotype Indicates Poorer Prognosis of Metastatic Breast Cancer Patients. Cancer Inform. 2022; 21. doi: 10.1177/11769351221096655.

28. Zimmerli D., Brambillasca C.S., Talens F., Bhin J., Linstra R., Romanens L., Bhattacharya A., Joosten S.E.P., Da Silva A.M., Padrao N., Wellenstein M.D., Kersten K., de Boo M., Roorda M., Henneman L., de Bruijn R., Annunziato S., van der Burg E., Drenth A.P., Lutz C., Endres T., van de Ven M., Eilers M., Wessels L., de Visser K.E., Zwart W., Fehrmann R.S.N., van Vugt M.A.T.M., Jonkers J. MYC promotes immune-suppression in triple-negative breast cancer via inhibition of interferon signaling. Nat Commun. 2022; 13(1): 6579. doi: 10.1038/s41467-022-34000-6.

29. Liu Y., Zhang A., Bao P.P., Lin L., Wang Y., Wu H., Shu X.O., Liu A., Cai Q. MicroRNA-374b inhibits breast cancer progression through regulating CCND1 and TGFAgenes. Carcinogenesis. 2021; 42(4): 528–36. doi: 10.1093/carcin/bgab005.

30. Cui N.P., Qiao S., Jiang S., Hu J.L., Wang T.T., Liu W.W., Qin Y., Wang Y.N., Zheng L.S., Zhang J.C., Ma Y.P., Chen B.P., Shi J.H. Protein Tyrosine Kinase 7 Regulates EGFR/Akt Signaling Pathway and Correlates With Malignant Progression in Triple-Negative Breast Cancer. Front Oncol. 2021; 11. doi: 10.3389/fonc.2021.699889.

31. Wang Q., Li Z., Hu Y., Zheng W., Tang W., Zhai C., Gu Z., Tao J., Wang H. Retraction Note to: Circ-TFCP2L1 Promotes the Proliferation and Migration of Triple Negative Breast Cancer through Sponging miR-7 by Inhibiting PAK1. J Mammary Gland Biol Neoplasia. 2021; 26(1): 87. doi: 10.1007/s10911-021-09481-8.