Влияние экспрессии белков ROR1, BMI-1 и мутации PIK3CA на прогноз люминального рака молочной железы

Рак молочной железы (РМЖ) остается одной из ведущих причин онкологической смертности среди женщин. Люминальные подтипы РМЖ, характеризующиеся экспрессией гормональных рецепторов, составляют около 70 % всех случаев. Однако, несмотря на чувствительность к эндокринной терапии, часть пациенток демонстрирует прогрессирование заболевания, что связано с молекулярными осо­бенностями опухоли. Изучение прогностических маркеров, таких как ROR1, BMI-1 и мутация PIK3CA, является важным направлением в понимании механизмов устойчивости к терапии и метастазирования. Цель исследования - оценка прогностической значимости экспрессии белков ROR1, BMI-1 и мутации гена PIK3CA у пациенток с люминальным РМЖ, получавших гормонотерапию ингибиторами ароматазы, а также их влияние на клинические исходы, включая 5-летнюю безрецидивную выживае­мость. Материал и методы. В исследование были включены 80 пациенток с первично-операбельным люминальным Нег2-негативным РМЖ (T1-2N0-1M0). Все пациентки получали адъювантную гормоно­терапию ингибиторами ароматазы. В опухолевой ткани оценивали экспрессию ROR1, BMI-1, циклина D1 (метод иммуногистохимии) и наличие мутации PIK3CA (метод полимеразной цепной реакции в реальном времени). Результаты. Позитивная экспрессия ROR1 выявлена в 57,5 %, BMI-1 - в 82,5 %, гиперэкспрессия циклина D1 - в 37,5 % случаев. Мутация PIK3CA установлена у 30 % пациенток. Экспрессия ROR1 выявлялась в 100 % случаев при люминальном B подтипе (14 из 14) и в 48 % при подтипе A (32 из 66) (p=0,001). При наличии экспрессии ROR1 гиперэкспрессия циклина D1 отмеча­лась в 58,7 % против 8,8 % при ее отсутствии, p<0,0001. Высокий уровень экспрессии ROR1 (>50 %) ассоциировался с гиперэкспрессией циклина D1 в 100 % случаев (p=0,044). Аналогично при высоком уровне экспрессии BMI-1 (>50 %) гиперэкспрессия циклина D1 регистрировалась у 64,7 % пациенток против 31,6 % при низком уровне (p=0,03). У пациенток с мутацией PIK3CA 5-летняя безрецидивная выживаемость была значимо ниже (p=0,03), прогрессирование наблюдалось у 29 % против 13 % без мутации (p=0,07). Заключение. Исследование подтверждает значимость ROR1, BMI-1 и мутации PIK3CA как потенциальных прогностических маркеров у пациенток с люминальным РМЖ. Выявлен­ные взаимосвязи с циклином D1 и молекулярными подтипами подчеркивают их роль в опухолевом прогрессировании. Полученные данные могут быть использованы для дальнейшей персонализации лечения, включая комбинированные подходы с ингибиторами PI3K и гормонотерапией.

1. Sancho-Garnier H., Colonna M. Epidemiologie des cancers du sein. Presse Med. 2019; 48(10): 1076–84. doi: 10.1016/j.lpm.2019.09.022.

2. Prat A., Perou C.M. Deconstructing the molecular portraits of breast cancer. Mol Oncol. 2011; 5(1): 5–23. doi: 10.1016/j.molonc.2010.11.003.

3. Onizuka Y., Nagai K., Ideno Y., Kitahara Y., Iwase A., Yasui T., Nakajima-Shimada J., Hayashi K. Association between FSH, E1, and E2 levels in urine and serum in premenopausal and postmenopausal women. Clin Biochem. 2019; 73:105–8. doi: 10.1016/j.clinbiochem.2019.08.009.

4. Zhao H., Zhou L., Shangguan A.J., Bulun S.E.Aromatase expression and regulation in breast and endometrial cancer. J Mol Endocrinol. 2016; 57(1): 19–33. doi: 10.1530/JME-15-0310.

5. Manna P.R., Ahmed A.U., Molehin D., Narasimhan M., Pruitt K., Reddy P.H. Hormonal and Genetic Regulatory Events in Breast Cancer and Its Therapeutics: Importance of the Steroidogenic Acute Regulatory Protein. Biomedicines. 2022; 10(6): 1313. doi: 10.3390/biomedicines10061313.

6. Agarwal V.R., Bulun S.E., Leitch M., Rohrich R., Simpson E.R. Use of alternative promoters to express the aromatase cytochrome P450 (CYP19) gene in breast adipose tissues of cancer-free and breast cancer patients. J Clin Endocrinol Metab. 1996; 81(11): 3843–49. doi: 10.1210/jcem.81.11.8923826.

7. Utsumi T., Harada N., Maruta M., Takagi Y. Presence of alternatively spliced transcripts of aromatase gene in human breast cancer. J Clin Endocrinol Metab. 1996; 81(6): 2344–49. doi: 10.1210/jcem.81.6.8964875.

8. Zhou C., Zhou D., Esteban J., Murai J., Siiteri P.K., Wilczynski S., Chen S. Aromatase gene expression and its exon I usage in human breast tumors. Detection of aromatase messenger RNA by reverse transcriptionpolymerase chain reaction. J Steroid Biochem Mol Biol. 1996; 59(2): 163–71. doi: 10.1016/s0960-0760(96)00100-8.

9. Valla M., Klæstad E., Ytterhus B., Bofin A.M. CCND1 Amplification in Breast Cancer -associations With Proliferation, Histopathological Grade, Molecular Subtype and Prognosis. J Mammary Gland Biol Neoplasia. 2022; 27(1): 67–77. doi: 10.1007/s10911-022-09516-8.

10. Jeffreys S.A., Becker T.M., Khan S., Soon P., Neubauer H., de Souza P., Powter B. Prognostic and Predictive Value of CCND1/Cyclin D1 Amplification in Breast Cancer With a Focus on Postmenopausal Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front Endocrinol (Lausanne). 2022; 13: 895729. doi: 10.3389/fendo.2022.895729.

11. Montalto F.I., de Amicis F. Cyclin D1 in Cancer: A Molecular Connection for Cell Cycle Control, Adhesion and Invasion in Tumor and Stroma. Cells. 2020; 9(12): 2648. doi: 10.3390/cells9122648.

12. Aleksakhina S.N., Kramchaninov M.M., Mikushina A.D., Kubrina S.E., Petkau V.V., Ivantsov A.O., Moiseyenko V.M., Imyanitov E.N., Iyevleva A.G. CCND1 and FGFR1 gene amplifications are associated with reduced benefit from aromatase inhibitors in metastatic breast cancer. Clin Transl Oncol. 2021; 23(4): 874–81. doi: 10.1007/s12094-020-02481-w.

13. Azarnezhad A., Tabrizi M., Javan F., Mehdipour P. Detection of CCND1, C-MYC, and FGFR1 amplification using modified SYBR Green qPCR and FISH in breast cancer. Turk J Med Sci. 2018; 48(4): 759–67. doi: 10.3906/sag-1710-93.

14. Marin A., Morales F., Walbaum B. Fibroblast growth factor receptor signaling in estrogen receptor-positive breast cancer: mechanisms and role in endocrine resistance. Front Oncol. 2024; 14: 1406951. doi: 10.3389/fonc.2024.1406951.

15. Giltnane J.M., Hutchinson K.E., Stricker T.P., Formisano L., Young C.D., Estrada M.V., Nixon M.J., Du L., Sanchez V., Ericsson P.G., Kuba M.G., Sanders M.E., Mu X.J., Van Allen E.M., Wagle N., Mayer I.A., Abramson V., Gόmez H., Rizzo M., Toy W., Chandarlapaty S., Mayer E.L., Christiansen J., Murphy D., Fitzgerald K., Wang K., Ross J.S., Miller V.A., Stephens P.J., Yelensky R., Garraway L., Shyr Y., Meszoely I., Balko J.M., Arteaga C.L. Genomic profiling of ER+ breast cancers after short-term estrogen suppression reveals alterations associated with endocrine resistance. Sci Transl Med. 2017; 9(402). doi: 10.1126/scitranslmed.aai7993. Erratum in: Sci Transl Med. 2019; 11(479). doi: 10.1126/scitranslmed.aaw7620.

16. Lim W., Mayer B., Pawson T. Cell Signaling: Principles and Mechanisms. 1st Edition. New York, USA. c2014. 412р. ISBN: 9780429258893.

17. Miller T.W., Rexer B.N., Garrett J.T., Arteaga C.L. Mutations in the phosphatidylinositol 3-kinase pathway: role in tumor progression and therapeutic implications in breast cancer. Breast Cancer Res. 2011; 13(6): 224. doi: 10.1186/bcr3039.

18. Chalhoub N., Baker S.J. PTEN and the PI3-kinase pathway in cancer. Annu Rev Pathol. 2009; 4: 127–50. doi: 10.1146/annurev.pathol.4.110807.092311.

19. Martínez-Sáez O., Chic N., Pascual T., Adamo B., Vidal M., González-Farré B., Sanfeliu E., Schettini F., Conte B., Brasó-Maristany F., Rodríguez A., Martínez D., Galván P., Rodríguez A.B., Martinez A., Muñoz M., Prat A. Frequency and spectrum of PIK3CA somatic mutations in breast cancer. Breast Cancer Res. 2020; 22(1): 45. doi: 10.1186/s13058-020-01284-9.

20. Karvonen H., Barker H., Kaleva L., Niininen W., Ungureanu D. Molecular Mechanisms Associated with ROR1-Mediated Drug Resistance: Crosstalk with Hippo-YAP/TAZ and BMI-1 Pathways. Cells. 2019; 8(8): 812. doi: 10.3390/cells8080812.

21. Zhang S., Chen L., Cui B., Chuang H.Y., Yu J., Wang-Rodriguez J., Tang L., Chen G., Basak G.W., Kipps T.J. ROR1 is expressed in human breast cancer and associated with enhanced tumor-cell growth. PLoS One. 2012; 7(3). doi: 10.1371/journal.pone.0031127.

22. Cui B., Zhang S., Chen L., Yu J., Widhopf G.F. 2nd, Fecteau J.F., Rassenti L.Z., Kipps T.J. Targeting ROR1 inhibits epithelial-mesenchymal transition and metastasis. Cancer Res. 2013; 73(12): 3649–60. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-12-3832.

23. Henry C.E., Llamosas E., Djordjevic A., Hacker N.F., Ford C.E. Migration and invasion is inhibited by silencing ROR1 and ROR2 in chemoresistant ovarian cancer. Oncogenesis. 2016; 5(5). doi: 10.1038/oncsis.2016.32.

24. Zhang S., Chen L., Wang-Rodriguez J., Zhang L., Cui B., Frankel W., Wu R., Kipps T.J. The onco-embryonic antigen ROR1 is expressed by a variety of human cancers. Am J Pathol. 2012; 181(6): 1903–10. doi: 10.1016/j.ajpath.2012.08.024.

25. Sauvageau M., Sauvageau G. Polycomb group proteins: multifaceted regulators of somatic stem cells and cancer. Cell Stem Cell. 2010; 7(3): 299–313. doi: 10.1016/j.stem.2010.08.002.

26. Kim J.H., Yoon S.Y., Jeong S.H., Kim S.Y., Moon S.K., Joo J.H., Lee Y., Choe I.S., Kim J.W. Overexpression of Bmi-1 oncoprotein correlates with axillary lymph node metastases in invasive ductal breast cancer. Breast. 2004; 13(5): 383–88. doi: 10.1016/j.breast.2004.02.010.

27. Chen D., Wu M., Li Y., Chang I., Yuan Q., Ekimyan-Salvo M., Deng P., Yu B., Yu Y., Dong J., Szymanski J.M., Ramadoss S., Li J., Wang C.Y. Targeting BMI1+ Cancer Stem Cells Overcomes Chemoresistance and Inhibits Metastases in Squamous Cell Carcinoma. Cell Stem Cell. 2017; 20(5): 621–34. doi: 10.1016/j.stem.2017.02.003.

28. Dong H., Claffey K.P., Brocke S., Epstein P.M. Inhibition of breast cancer cell migration by activation of cAMP signaling. Breast Cancer Res Treat. 2015; 152(1): 17–28. doi: 10.1007/s10549-015-3445-9.