Влияние иммунотаргетной терапии на показатели иммунной системы у больных раком эндометрия

Введение. Иммунотаргетная терапия (ИТТ), включающая ингибитор контрольных точек иммунного ответа пембролизумаб и таргетный препарат ленватиниб, блокирующий тирозинкиназы рецепторов, является одной из основных стратегий лечения прогрессирующего рака эндометрия (пРЭ) с профици­том системы репарации (pMMR) и отсутствием микросателлитной нестабильности (MSS). Поскольку иммунологические механизмы вовлечены в реализацию терапевтических эффектов пембролизумаба и ленватиниба, то вероятно, что актуальное состояние иммунной системы пациенток оказывает влияние на эффективность ИТТ. Цель исследования - изучить изменение иммунологических показателей в периферической крови, ассоциированных с молекулярно-клеточными механизмами действия пембро­лизумаба и ленватиниба, у больных пРЭ при проведении иммунотаргетной терапии в зависимости от эффективности данного вида лечения. Материал и методы. В исследование вошли 12 пациенток с пРЭ II—IV (T2-4N0-2M0-1) стадии, с профицитом системы репарации (pMMR) и отсутствием микросателлитной нестабильности (MSS), получившие терапию в виде комбинации пембролизумаба и ленватиниба. В зависимости от эффективности ИТТ сформированы 2 группы: с прогрессированием ИТТ в течение 6 мес от начала данной терапии (n=4) и без признаков прогрессирования более 6 мес (n=8). До начала ИТТ, через 2 мес и 6 мес терапии у пациенток методом проточной цитометрии оценивались следующие иммунологические показатели: количество VEGFR+ моноцитов и экспрессия VEGFR на моноцитах, количество PD-1+клеток периферической крови и экспрессия PD-1 на них, популяционная структура лимфоцитов. В качестве контрольной группы выступили 39 пациенток с впервые диагностированным РЭ до начала противоопухолевого лечения. Результаты. Проведение ИТТ сопровождалось значимым изменением количества VEGFR+ моноцитов и экспрессии VEGFR на моноцитах, количества PD-1+клеток периферической крови и экспрессии PD-1 на них, популяционной структуры лимфоцитов. Характер динамики иммунологических показателей связан с эффективностью ИТТ. В точке наступления исхода (момент прогрессирования или последнее наблюдение при длительном ответе на терапию) различие в показателях достигало уровня статистической значимости. При эффективной ИТТ исследуемые параметры приближались к значениям у пациенток с впервые диагностируемым РЭ. Заключение. Динамика показателей иммунной системы у больных пРЭ при проведении терапии пембролизумабом в комбинации с ленватинибом связана с характером ответа на лечение.

1. Makker V., Colombo N., Casado Herráez A., Monk B.J., Mackay H., Santin A.D., Miller D.S., Moore R.G., Baron-Hay S., Ray-Coquard I., Ushijima K., Yonemori K., Kim Y.M., Guerra Alia E.M., Sanli U.A., Bird S., Orlowski R., McKenzie J., Okpara C., Barresi G., Lorusso D. Lenvatinib Plus Pembrolizumab in Previously Treated Advanced Endometrial Cancer: Updated Efficacy and Safety From the Randomized Phase III Study 309/ KEYNOTE-775. J Clin Oncol. 2023; 41(16): 2904–10. doi: 10.1200/JCO.22.02152.

2. Cao W., Ma X., Fischer J.V., Sun C., Kong B., Zhang Q. Immunotherapy in endometrial cancer: rationale, practice and perspectives. Biomark Res. 2021; 9(1): 49. doi: 10.1186/s40364-021-00301-z.

3. Gubin M.V. Using convolutional neural networks to classify audio signal in noisy sound scenes. 2018 Global Smart Industry Conference (GloSIC). 2018; 1–6. doi: 10.1109/GloSIC.2018.8570117.

4. Sun N.Y., Chen Y.L., Wu W.Y., Lin H.W., Chiang Y.C., Chang C.F., Tai Y.J., Hsu H.C., Chen C.A., Sun W.Z., Cheng W.F. Blockade of PD-L1 Enhances Cancer Immunotherapy by Regulating Dendritic Cell Maturation and Macrophage Polarization. Cancers (Basel). 2019; 11(9): 1400. doi: 10.3390/cancers11091400.

5. Kudo M., Ueshima K., Chan S., Minami T., Chishina H., Aoki T., Takita M., Hagiwara S., Minami Y., Ida H., Takenaka M., Sakurai T., Watanabe T., Morita M., Ogawa C., Wada Y., Ikeda M., Ishii H., Izumi N., Nishida N. Lenvatinib as an Initial Treatment in Patients with IntermediateStage Hepatocellular Carcinoma Beyond Up-To-Seven Criteria and ChildPugh A Liver Function: A Proof-Of-Concept Study. Cancers (Basel). 2019; 11(8): 1084. doi: 10.3390/cancers11081084.

6. Kato Y., Tabata K., Kimura T., Yachie-Kinoshita A., Ozawa Y., Yamada K., Ito J., Tachino S., Hori Y., Matsuki M., Matsuoka Y., Ghosh S., Kitano H., Nomoto K., Matsui J., Funahashi Y. Lenvatinib plus anti-PD-1 antibody combination treatment activates CD8+ T cells through reduction of tumor-associated macrophage and activation of the interferon pathway. PLoS One. 2019; 14(2). doi: 10.1371/journal.pone.0212513.

7. Li Y., Wu D., Yang X., Zhou S. Immunotherapeutic Potential of T Memory Stem Cells. Front Oncol. 2021; 11: 723888. doi: 10.3389/fonc.2021.723888.

8. Kurachi M. CD8+ T cell exhaustion. Semin Immunopathol. 2019; 41(3): 327–37. doi: 10.1007/s00281-019-00744-5.

9. Raghu D., Xue H.H., Mielke L.A. Control of Lymphocyte Fate, Infection, and Tumor Immunity by TCF-1. Trends Immunol. 2019; 40(12):1149–62. doi: 10.1016/j.it.2019.10.006.

10. Beltra J.C., Manne S., Abdel-Hakeem M.S., Kurachi M., Giles J.R., Chen Z., Casella V., Ngiow S.F., Khan O., Huang Y.J., Yan P., Nzingha K., Xu W., Amaravadi R.K., Xu X., Karakousis G.C., Mitchell T.C., Schuch ter L.M., Huang A.C., Wherry E.J. Developmental Relationships of Four Exhausted CD8+ T Cell Subsets Reveals Underlying Transcriptional and Epigenetic Landscape Control Mechanisms. Immunity. 2020; 52(5): 825–41. doi: 10.1016/j.immuni.2020.04.014.

11. Cai M.C., Zhao X., Cao M., Ma P., Chen M., Wu J., Jia C., He C., Fu Y., Tan L., Xue X., Yu Z., Zhuang G. T-cell exhaustion interrelates with immune cytolytic activity to shape the inflamed tumor microenvironment. J Pathol. 2020; 251(2): 147–59. doi: 10.1002/path.5435.

12. Tashireva L.A., Larionova I.V., Ermak N.A., Maltseva A.A., Livanos E.I., Kalinchuk A.Y., Stakheyeva M.N., Kolomiets L.A. Predicting immunotherapy efficacy in endometrial cancer: focus on the tumor microenvironment. Front Immunol. 2025; 15. doi: 10.3389/fimmu.2024.1523518.

13. Нечушкина В.М., Коломиец Л.А., Кравец О.А., Морхов К.Ю., Новикова Е.Г., Новикова О.В., Тюляндина А.С., Ульрих Е.А., Феденко А.А., Хохлова С.В. Рак тела матки и саркомы матки. Злокачественные опухоли. 2024; 14(3s2-2): 165–88. doi: 10.18027/2224-5057-2024-14-3s2-1.2-06. EDN: TMATCS

14. Chen W., Pandey M., Sun H., Rolong A., Cao M., Liu D., Wang J., Zeng L., Hunter A., Lin S. Development of a mechanism of action-reflective, dual target cell-based reporter bioassay for a bispecific monoclonal antibody targeting human CTLA-4 and PD-1. MAbs. 2021; 13(1): 1914359. doi: 10.1080/19420862.2021.1914359.

15. Gitto S., Natalini A., Antonangeli F., Di Rosa F. The Emerging Interplay Between Recirculating and Tissue-Resident Memory T Cells in Cancer Immunity: Lessons Learned From PD-1/PD-L1 Blockade Therapy and Remaining Gaps. Front Immunol. 2021; 12: 755304. doi: 10.3389/fimmu.2021.755304.

16. Hong W., Zhang L., Qi Y., Wang Y., Wang W. Impact of Chemotherapy on Circulating Lymphocyte Subsets in Lung Cancer Patients. Cancer Manag Res. 2024; 16: 1205–13. doi: 10.2147/CMAR.S475967.

17. Patysheva M., Frolova A., Larionova I., Afanas’ev S., Tarasova A., Cherdyntseva N., Kzhyshkowska J. Monocyte programming by cancer therapy. Front Immunol. 2022; 13: 994319. doi: 10.3389/fimmu.2022.994319.

18. Sharma A., Jasrotia S., Kumar A. Effects of Chemotherapy on the Immune System: Implications for Cancer Treatment and Patient Outcomes. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2024; 397(5): 2551–66. doi: 10.1007/s00210-023-02781-2.

19. Italiani P., Boraschi D. From Monocytes to M1/M2 Macrophages: Phenotypical vs. Functional Differentiation. Front Immunol. 2014; 5: 514. doi: 10.3389/fimmu.2014.00514.

20. Robert C. A decade of immune-checkpoint inhibitors in cancer therapy. Nat Commun. 2020; 11(1): 3801. doi: 10.1038/s41467-020-17670-y.

21. Баторов Е.В., Аристова Т.А., Ушакова Г.Ю., Сизикова С.А., Денисова В.В., Шевела Е.Я., Останин А.А., Черных Е.Р. Экспрессия рецепторов цитокинов с общей Ɣ-цепью как маркеров функциональных фенотипов PD-1- и TIM-3-позитивных Т-клеток при множественной миеломе. Сибирский онкологический журнал. 2023; 22(1): 43–54. doi: 10.21294/1814-4861-2023-22-1-43-54. EDN: TPHZZE.

22. Кудрявцев И.В., Борисов А.Г., Васильева Е.В., Кробинец И.И., Савченко А.А., Серебрякова М.К., Тотолян А.А. Фенотипическая характеристика цитотоксических Т-лимфоцитов: регуляторные и эффекторные молекулы. Медицинская иммунология. 2018; 20(2): 227–40. doi: 10.15789/1563-0625-2018-2-227-240. EDN: YNTEBR.

23. Lin E.Y., Li J.F., Gnatovskiy L., Deng Y., Zhu L., Grzesik D.A., Qian H., Xue X.N., Pollard J.W. Macrophages regulate the angiogenic switch in a mouse model of breast cancer. Cancer Res. 2006; 66(23): 11238–46. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-06-1278.

24. Noy R., Pollard J.W. Tumor-associated macrophages: from mechanisms to therapy. Immunity. 2014; 41(1): 49–61. doi: 10.1016/j.immuni.2014.06.010.

25. Lorusso D., Danesi R., Locati L.D., Masi G., De Giorgi U., Gadducci A., Pignata S., Sabbatini R., Savarese A., Valabrega G., Zamagni C., Colombo N. Corrigendum: Optimizing the use of lenvatinib in combination with pembrolizumab in patients with advanced endometrial carcinoma. Front Oncol. 2023; 13: 1232476. doi: 10.3389/fonc.2023.1232476.

26. Lichtfuss G.F., Hoy J., Rajasuriar R., Kramski M., Crowe S.M., Lewin S.R. Biomarkers of immune dysfunction following combination antiretroviral therapy for HIV infection. Biomark Med. 2011; 5(2): 171–86. doi: 10.2217/bmm.11.15.

27. Qian B.Z., Pollard J.W. Macrophage diversity enhances tumor progression and metastasis. Cell. 2010; 141(1): 39–51. doi: 10.1016/j.cell.2010.03.014.

28. Romero P., Zippelius A., Kurth I., Pittet M.J., Touvrey C., Iancu E.M., Corthesy P., Devevre E., Speiser D.E., Rufer N. Four functionally distinct populations of human effector-memory CD8+ T lymphocytes. J Immunol. 2007; 178(7): 4112–19. doi: 10.4049/jimmunol.178.7.4112.