Прогнозирование фармакокинетических свойств химических соединений из плодов хлебного дерева (Artocarpus altilis) в качестве агонистов альфа-эстрогеновых рецепторов для новой терапии рака молочной железы: метод in silico

Целью данного исследования было изучение потенциала соединений из плодов хлебного дерева (Artocarpus altilis) в качестве средства против рака молочной железы с использованием методов in silico. Материал и методы. В данном исследовании использовались методы молекулярного докинга и прогнозирования ADMET (поглощение, распределение, метаболизм, выведение и токсичность) для оценки их взаимодействия с эстрогеновым рецептором альфа (ERa). Результаты. Из 22 протестированных соединений циклоалтизин-7 продемонстрировал наиболее благоприятное сродство к связыванию, сво­бодная энергия которого составила -10,25 ккал/моль, а константа ингибирования -30,89 нМ. Кроме того, циклокоммунол и кудрафлавон B продемонстрировали значительное связывающее взаимодействие, со свободной энергией связывания -9,61 ккал/моль и -9,53 ккал/моль и константами ингибирования 90,82 нМ и 103,50 нМ соответственно. Для сравнения, стандартное соединение 4-гидрокситамоксифен продемонстрировало превосходные характеристики связывания: свободная энергия составила -12,36 ккал/моль, а константа ингибирования - 867,83 пМ. Согласно прогнозам ADMET, циклоалтизин-7, циклокоммунол и кудрафлавон B отвечают основным критериям лекарственного сходства, что говорит об их потенциале как перспективных кандидатов для дальнейшей разработки в качестве препаратов для лечения рака молочной железы. Заключение. Полученные результаты свидетельствуют о том, что циклоалтизин-7 является особенно перспективным соединением, а циклокоммунол и кудрафлавон В также демонстрируют значительный потенциал. Это исследование дает ценные сведения для разра­ботки методов лечения рака молочной железы на основе средств растительного происхождения.

1. Canter P.H., Thomas H., Ernst E. Bringing medicinal plants into cultivation: opportunities and challenges for biotechnology. Trends Biotechnol. 2005; 23(4): 180–85. doi: 10.1016/j.tibtech.2005.02.002.

2. Chaachouay N., Zidane L. Plant-derived natural products: A source for drug discovery and development. Drugs Drug Candidates. 2024; 3(1): 184–207. https://doi.org/10.3390/ddc3010011.

3. Sung H., Ferlay J., Siegel R.L., Laversanne M., Soerjomataram I., Jemal A., Bray F. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021; 71(3): 209–49. doi: 10.3322/caac.21660.

4. Ferlay J., Ervik M., Lam F., Colombet M., Mery L., Piñeros M., Znaor A., Soerjomataram I., Bray F. Global Cancer Obser-Vatory: Cancer Today. International Agency for Research on Cancer. France: Lyon, 2020. [cited 2024 Mar 3]. URL: https://gco.iarc.fr/today.

5. Appiah F., Oduro I.N., Ellis W.O. Proximate and Mineral Composition of Artocarpus altilis Pulp Flour as Affected by Fermentation. Pakistan Journal of Nutrition. 2011; 10(7): 653–57. doi: 10.3923/pjn.2011.653.657.

6. Arung E.T., Wicaksono B.D., Handoko Y.A., Kusuma I.W., Yulia D., Sandra F. Anticancer properties of diethylether extract of wood from sukun (Artocarpus altilis) in human breast cancer (T47D) cells. Tropical Journal of Pharmaceutical Research. 2009; 8(4): 317–24.

7. Boonphong S., Baramee A., Kittakoop P., Puangsombat P. Antitubercular and Antiplasmodial Prenylated Flavones from the Roots of Artocarpus altilis. Chiang Mai J. Sci. 2007; 34(3): 339–44.

8. Lan W.C., Tzeng C.W., Lin C.C., Yen F.L., Ko H.H. Prenylated flavonoids from Artocarpus altilis: antioxidant activities and inhibitory effects on melanin production. Phytochemistry. 2013; 89: 78–88. doi: 10.1016/j.phytochem.2013.01.011.

9. Khan M.R., Omoloso A.D., Kihara M. Antibacterial activity of Artocarpus heterophyllus. Fitoterapia. 2003; 74(5): 501–5. doi: 10.1016/s0367-326x(03)00120-5.

10. Weng J.R., Chan S.C., Lu Y.H., Lin H.C., Ko H.H., Lin C.N. Antiplatelet prenylflavonoids from Artocarpus communis. Phytochemistry. 2006; 67(8): 824–29. doi: 10.1016/j.phytochem.2006.01.030.

11. Jayasinghe L., Balasooriya B.A., Padmini W.C., Hara N., Fujimoto Y. Geranyl chalcone derivatives with antifungal and radical scavenging properties from the leaves of Artocarpus nobilis. Phytochemistry. 2004; 65(9): 1287–90. doi: 10.1016/j.phytochem.2004.03.033.

12. Widyawaruyanti A., Subehan, Kalauni S.K., Awale S., Nindatu M., Zaini N.C., Syafruddin D., Asih P.B.S., Tezuka Y., Kadota S. New prenylated flavones from Artocarpus champeden, and their antimalarial activity in vitro. J Nat Med. 2007; 61: 410–13. doi: 10.1007/s11418-007-0153-8.

13. Ko H.H., Lu Y.H., Yang S.Z., Won S.J., Lin C.N. Cytotoxic prenylflavonoids from Artocarpus elasticus. J Nat Prod. 2005; 68(11): 1692–95. doi: 10.1021/np050287j.

14. Fauzi M., Fadillah A., Rahman F., Ramadhani J., Erlianti K., Hasniah, Soemarie Y.B., Malik A. Activity Screening and Structure Modification of Artocarpin Against Ace2 and Main Protease Through In Silico Method. Int J App Pharm. 2021; 13(6): 192–98. doi: 10.22159/ijap.2021v13i6.42571.

15. Sommer S., Fuqua S.A. Estrogen receptor and breast cancer. Semin Cancer Biol. 2001; 11(5): 339–52. doi: 10.1006/scbi.2001.0389.

16. Yaşar P., Ayaz G., User S.D., Güpür G., Muyan M. Molecular mechanism of estrogen-estrogen receptor signaling. Reprod Med Biol. 2016; 16(1): 4–20. doi: 10.1002/rmb2.12006.

17. Ali S., Coombes R.C. Estrogen receptor alpha in human breast cancer: occurrence and significance. J Mammary Gland Biol Neoplasia. 2000; 5(3): 271–81. doi: 10.1023/a:1009594727358.

18. Carausu M., Bidard F.C., Callens C., Melaabi S., Jeannot E., Pierga J.Y., Cabel L. ESR1 mutations: a new biomarker in breast cancer. Expert Rev Mol Diagn. 2019; 19(7): 599–611. doi: 10.1080/14737159.2019.1631799.

19. Liang Y., Zhang H., Song X., Yang Q. Metastatic heterogeneity of breast cancer: Molecular mechanism and potential therapeutic targets. Semin Cancer Biol. 2020; 60: 14–27. doi: 10.1016/j.semcancer.2019.08.012.

20. Fauzi M., Saptarini N.M., Mustarichie R. In silico-screening of compounds contained in wera (Malvaviscus arboreus cav.) leaves as anti-alopecia with androgen receptors. J Glob Pharma Technol. 2019; 11(6): 309–17.

21. Fauzi M., Muchtaridi M. Synthesis and Anti-Breast Cancer Activities of Alpha Mangostin Derivatives: A Review. Rasayan J Chem. 2020; 13(4): 2544–51. doi: 10.31788/RJC.2020.1345769.

22. Arwansyah Ambarsari L., Sumaryada T.I. Simulasi Docking senyawa kurkumin dan analognya sebagai inhibitor reseptor androgen pada kanker prostat. Current Biochemistry. 2014; 1(1): 11–19.

23. Pandey A.K., Verma S. An in-silico evaluation of dietary components for structural inhibition of SARS-Cov-2 main protease. J Biomol Struct Dyn. 2020; 1–7. doi: 10.1080/07391102.2020.1809522.

24. Suwardi Salin A., Mahendra J.A.Y., Wijayanto D.B.A., Rochiman N.A., Anam S.K., Hikmah N. Virtual Screening, Pharmacokinetic Prediction, Molecular Docking and Dynamics Approaches in the Search for Selective and Potent Natural Molecular Inhibitors of MAO-B for the Treatment of Neurodegenerative Diseases. Indonesiam Journal of Chemistry and Environment. 2023; 6(2): 95–110.

25. Haddad M.J., Sztupecki W., Delayre-Orthez C., Rhazi L., Barbezier N., Depeint F., Anton P.M. Complexification of In Vitro Models of Intestinal Barriers, A True Challenge for a More Accurate Alternative Approach. Int J Mol Sci. 2023; 24(4): 3595. doi: 10.3390/ijms24043595.

26. Ahmad I., Kuznetsov A.E., Pirzada A.S., Alsharif K.F., Daglia M., Khan H. Computational pharmacology and computational chemistry of 4-hydroxyisoleucine: Physicochemical, pharmacokinetic, and DFT-based approaches. Front Chem. 2023; 11. doi: 10.3389/fchem.2023.1145974.

27. Pecoraro B., Tutone M., Hoffman E., Hutter V., Almerico A.M., Traynor M. Predicting Skin Permeability by Means of Computational Approaches: Reliability and Caveats in Pharmaceutical Studies. J Chem Inf Model. 2019; 59(5): 1759–71. doi: 10.1021/acs.jcim.8b00934.

28. Yates J.W., Arundel P.A. On the volume of distribution at steady state and its relationship with two-compartmental models. J Pharm Sci. 2008; 97(1): 111–22. doi: 10.1002/jps.21089.

29. Alajangi H.K., Kaur M., Sharma A., Rana S., Thakur S., Chatterjee M., Singla N., Jaiswal P.K., Singh G., Barnwal R.P. Blood-brain barrier: emerging trends on transport models and new-age strategies for therapeutics intervention against neurological disorders. Mol Brain. 2022; 15(1): 49. doi: 10.1186/s13041-022-00937-4.

30. Zeiadeh I., Najjar A., Karaman R. Strategies for Enhancing the Permeation of CNS-Active Drugs through the Blood-Brain Barrier: A Review. Molecules. 2018; 23(6). doi: 10.3390/molecules23061289.

31. Garza A.Z., Park S.B., Kocz R. Drug Elimination. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2024. [cited 2023 Jul 4]. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK547662/.

32. Chevret S. Maximum Tolerable Dose (MTD). Wiley StatsRef: Statistics Reference Online. 2014. https://doi.org/10.1002/9781118445112.stat07089.

33. Gulati K., Reshi M.R., Rai N., Ray A. Hepatotoxicity: Its Mechanisms, Experimental Evaluation and Protective Strategies. Am J Pharmacol. 2018; 1(1).