Инфекционные осложнения у больных острыми лейкозами на различных протоколах лечения

Пациенты с острыми лейкозами характеризуются высоким риском развития инфекционных осложнений вследствие тяжелой нейтропении, которая регистрируется при применении большинства современных протоколов лечения. Тяжелое течение инфекционного процесса, несмотря на совершенствование под­ходов к химиотерапевтическому и сопроводительному лечению, остается основной причиной индук­ционной летальности. Цель исследования - проанализировать частоту и структуру инфекционных осложнений у пациентов с острыми лейкозами, получающих различные виды химиотерапии. Материал и методы. В ретроспективный анализ включено 40 больных острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) и острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ). Из них 30 больным ОМЛ проведено 97 курсов химиотерапии по программам 7 + 3 (n=53), низкоинтенсивным протоколам: азацитидин в комбинации с венетоклаксом (n=26), Aza-Ida-Ara-C (n=13), малые дозы цитарабина (n=3) и программам высокодозной противоре­цидивной химиотерапии (n=2); 10 пациентов с ОЛЛ получили 43 курса химиотерапии: по программе ОЛЛ-2009 (n=41), по противорецидивным протоколам (n=2). Анализировали частоту и длительность миелотоксического агранулоцитоза, эпизодов инфекционных осложнений, а также распространен­ность отдельных видов микроорганизмов в различных локусах. Статистическая обработка материала проведена с использованием программы Started v. 4.1.2. Результаты исследований. Медиана про­должительности миелотоксического агранулоцитоза оказалась значимо выше среди больных ОМЛ, получавших лечение по протоколу 7 + 3, в особенности курсы индукции ремиссии. Наиболее часто из инфекционных осложнений регистрировались пневмония, сепсис, фебрильная нейтропения и муко- зиты. Некротическая энтеропатия и стоматит достоверно чаще встречаются среди больных ОМЛ по сравнению с больными ОЛЛ (22,7 и 7,0 % (р=0,025); 18,6 и 2,3 % (р=0,01) соответственно). Этиологи­ческими факторами инфекционных эпизодов у больных острыми лейкозами наиболее часто являлись грамотрицательные микроорганизмы семейства Enterobacteriaceae (40,57 %) и неферментирующие бактерии (15,66 %). Частота детекции энтеробактерий, продуцирующих металло-бета-лактамазы, соста­вила 12,45 %. Первая линия антибактериальной терапии (цефалоспорины III поколения с ингибитором бета-лактамаз) была эффективна в 21,62 % случаев, а эффективность второй линии не превышала 8,2 %. Выбор препаратов третьей и последующих линий в большинстве случаев проводился с учетом результатов микробиологических изменений, что повысило ее эффективность до 41,54 %. Наибольшей эффективностью обладала комбинация двух карбапенемов (17,07 %) и цефоперазон/сульбактам или карбапенем + ко-тримоксазол (19,51 %). Заключение. У больных острыми лейкозами наблюдается высокая распространенность грамотрицательных бактериальных инфекций, рефрактерных к терапии карбапенемами.

1. Cordonnier C., Ljungman P., Cesaro S., Hirsch H.H., Maschmeyer G., von Lilienfeld-Toal M., Vehreschild M., Mikulska M., Emonts M., Gennery A.R., Neofytos D., Bochud P.Y., Einsele H., Maertens J. The EHA Research Roadmap: Infections in Hematology. Hemasphere. 2021; 5(12). doi: 10.1097/HS9.0000000000000662.

2. Torres-Flores J., Espinoza-Zamora R., Garcia-Mendez J., CerveraCeballos E., Sosa-Espinoza A., Zapata-Canto N. Treatment-Related Mortality From Infectious Complications in an Acute Leukemia Clinic. J Hematol. 2020; 9(4): 123–31. doi: 10.14740/jh751.

3. Righi E., Peri A.M., Harris P.N., Wailan A.M., Liborio M., Lane S.W., Paterson D.L. Global prevalence of carbapenem resistance in neutropenic patients and association with mortality and carbapenem use: systematic review and meta-analysis. J Antimicrob Chemother. 2017; 72(3): 668–77. doi: 10.1093/jac/dkw459.

4. De Angelis G., Fiori B., Menchinelli G., D’Inzeo T., Liotti F.M., Morandotti G.A., Sanguinetti M., Posteraro B., Spanu T. Incidence and antimicrobial resistance trends in bloodstream infections caused by ESKAPE and Escherichia coli at a large teaching hospital in Rome, a 9-year analysis (2007–2015). Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2018; 37(9): 1627–36. doi: 10.1007/s10096-018-3292-9.

5. Pouch S.M., Satlin M.J. Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae in special populations: Solid organ transplant recipients, stem cell transplant recipients, and patients with hematologic malignancies. Virulence. 2017; 8(4): 391–402. doi: 10.1080/21505594.2016.1213472.

6. Абрамова А.В., Абдуллаев А.О., Азимова М.Х. и др.; под ред. академика РАН В.Г. Савченко Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови (Клясова Г.А. Антимикробная терапия; Том 2. М., 2018. С. 1067–113. ISBN: 978-5-89816-166-8. EDN: YXMBHJ.

7. Острые миелоидные лейкозы: клинические рекомендации Министерства здравоохранения РФ. 2024. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/131_2.

8. Паровичникова Е.Н., Гармаева Т.Ц., Лазарева О.В., Лукина К.А., Чабаева Ю.А., Куликов С.М., Троицкая В.В., Гапонова Т.В., Меньшикова Л.И., Савченко В.Г. Обоснование нового оперативного интегрального показателя для оценки качества и эффективности работы гематологической службы в субъектах Российской Федерации. Клиническая онкогематология. 2022; 15(1): 1–15. doi: 10.21320/2500-2139-2022-15-1-1-15. EDN: WHISRL.

9. McMahon S., Sahasrabhojane P., Kim J., Franklin S., Chang C.C., Jenq R.R., Hillhouse A.E., Shelburne S.A., Galloway-Peña J. Contribution of the Oral and Gastrointestinal Microbiomes to Bloodstream Infections in Leukemia Patients. Microbiol Spectr. 2023; 11(3). doi: 10.1128/spectrum.00415-23.

10. DiNardo C.D., Jonas B.A., Pullarkat V., Thirman M.J., Garcia J.S., Wei A.H., Konopleva M., Döhner H., Letai A., Fenaux P., Koller E., Havelange V., Leber B., Esteve J., Wang J., Pejsa V., Hájek R., Porkka K,. Illés Á., Lavie D., Lemoli R.M., Yamamoto K., Yoon S.S., Jang J.H., Yeh S.P., Turgut M., Hong W.J., Zhou Y., Potluri J., Pratz K.W. Azacitidine and Venetoclax in Previously Untreated Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 2020; 383(7): 617–29. doi: 10.1056/NEJMoa2012971.

11. Othman T.A., Tenold M.E., Moskoff B.N., Azenkot T., Jonas B.A. An evaluation of venetoclax in combination with azacitidine, decitabine, or low-dose cytarabine as therapy for acute myeloid leukemia. Expert Rev Hematol. 2021; 14(5): 407–17. doi: 10.1080/17474086.2021.1938533.

12. Matthews A. H., Perl A. E., Luger S. M., Gill S. I., Lai C., Porter D.L., Skuli S., Bruno X. J., Carroll M. P, Freyer C. W., Carulli A., Babushok D. V., Frey N. V., Hexner E. O., Martin M. E., McCurdy S. R., Stadtmauer E. A., Loren A. W., Paralkar V. R., Maillard I. P., Pratz K.W. Real-world effectiveness of intensive chemotherapy with 7&3 versus venetoclax and hypomethylating agent in acute myeloid leukemia. Am J Hematol. 2023; 98(8): 1254–64. doi: 10.1002/ajh.26991.

13. Поддубная И.В. Ведение пациентов онкогематологического профиля в период пандемии COVID-19. М., 2022. 140 с. ISBN: 978-5-907427-70-9. EDN: LASYOE.

14. Ахмедов М.И., Клясова Г.А., Паровичникова Е.Н. Инфекционные осложнения и факторы риска их развития после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. Гематология и трансфузиология. 2022; 67(1): 90–107. doi: 10.35754/0234-5730-2022-67-1-90-107. EDN: IEGBWC.

15. Сухорукова М.В., Эйдельштейн М.В., Иванчик Н.В. и др. Антибиотикорезистентность нозокомиальных штаммов Enterobacterales в стационарах России: результаты многоцентрового эпидемиологического исследования «МАРАФОН 2015–2016». Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2019; 21(2): 147–59. doi: 10.36488/cmac.2019.2.147-159. EDN: QDARVM.

16. Scheich S., Weber S., Reinheimer C., Wichelhaus T.A., Hogardt M., Kempf VAJ., Kessel J., Serve H., Steffen B. Bloodstream infections with gram-negative organisms and the impact of multidrug resistance in patients with hematological malignancies. Ann Hematol. 2018; 97(11): 2225–34. doi: 10.1007/s00277-018-3423-5.

17. Клясова Г.А. Современные возможности терапии инфекций, вызванных карбапенеморезистентными энтеробактериями, у больных с опухолями системы крови. Онкогематология. 2020; 15(2): 92–107. doi: 10.17650/1818-8346-2020-15-2-92-107. EDN: OHTLXW.

18. Клясова Г.А., Мальчикова А.О., Тандилова К.С., Блохина Е.В., Паровичникова Е.Н., Кравченко С.К. Савченко В.Г. Лечение кандидемий, вызванных Candida albicans и Candida non-albicans, у больных с опухолями системы крови. Терапевтический архив. 2019; 91(8): 84–92. doi: 10.26442/00403660.2019.08.000385. EDN: HAXAUX.

19. Azoulay E., editors. Pulmonary Involvement in Patients with Hematological Malignancies. (Soubani A.O. Respiratory Infections in Patients with Hematological Malignancies. Berlin Heidelberg: Springer-Verlag; 2011. P. 9–38. ISBN-10: 3642157416. ISBN-13: ‎978-3642157417).

20. Nucci M., Spector N., Bueno A.P., Solza C., Perecmanis T., Bacha P.C., Pulcheri W. Risk factors and attributable mortality associated with superinfections in neutropenic patients with cancer. Clin Infect Dis. 1997; 24(4): 575–79. doi: 10.1093/clind/24.4.575.

21. De Neve N.Y., Benoit D.D., Depuydt P.O., Offner F.C., Nollet J., Noens L.A., Decruyenaere J.M. Aspiration pneumonia: an underestimated cause of severe respiratory failure in patients with haematological malignancies and severe oral mucositis? Acta Clin Belg. 2010; 65(6): 416–19. doi: 10.1179/acb.2010.65.6.008.